PATOFISIOLOGI
Penyakit leukemia ditandai
oleh adanya proliferasi tak terkendali dari satu atau beberapa jenis sel darah.
Hal ini terjadi
karena adanya perubahan pada kromosom sel induk sistem hemopoetik. Sel sistem
hemopoetik adalah sel yang terus menerus berproliferasi, karena itu sel ini
lebih potensial untuk bcrtransformasi menjadi sel ganas dan lebih peka terhadap
obat toksik seperti sitostatika dan radiasi. Penelitian morfologik menunjukkan
bahwa pada Leukemia Limfositik Akut (LLA) terjadi hambatan diferensiasi dan sel
limfoblas yang neoplastik memperlihatkan waktu generasi yang memanjang, bukan
memendek. Oleh karena itu, akumulasi sel blas terjadi akibat ekspansi klonal
dan kegagalan pematangan progeni menjadi sel matur fungsional. Akibat
penumpukan sel blas di sumsum tulang, sel bakal hemopoetik mengalami tekanan.
Kelainan paling mendasar dalam
proses terjadinya keganasan adalah kelainan genetik sel. Proses transformasi
menjadi sel ganas dimulai saat DNA gen suatu sel mengalami perubahan. Akibat
proliferasi sel yang tidak terkendali ini tcrjadi kenaikan kadar satu atau
beberapa jenis sel darah dan penghambatan pembentukan sel darah lainnya dengan
akibat terjadinya anemia, trombositopenia dan granulositopenia.
Perubahan kromosom yang
terjadi merupakan tahap awal onkogenesis dan prosesnya sangat kompleks,
melibatkan faktor intrinsik (host) dan ekstrinsik (lingkungan).
Leukemia diduga mulai sebagai suatu
proliferasi local dari sel neoplastik, timbul dalam sumsum tulang dan limfe
noduli (dimana limfosit terutama dibentuk) atau dalam lien, hepar dan tymus.
Sel neoplastik ini kemudian disebarkan melalui aliran darah yang kemudian
tersangkut dalam jaringan pembentuk darah dimana terus terjadi aktifitas
proliferasi, menginfiltrasi banyak jaringan tubuh, misalnya tulang dan ginjal. Gambaran
darah menunjukan sel yang inmatur. Lebih sering limfosit dan kadang-kadang
mieloblast. Normalnya tulang marrow diganti dengan tumor yang malignan,
imaturnya sel blast. Adanya proliferasi sel blast, produksi eritrosit dan
platelet terganggu sehingga akan menimbulkan anemia dan trombositipenia.
Adanya priliferasi sel blast, produksi
eritrosit dan platelet terganggu sehingga menimbulkan anemia dan
trombositopenia. System etikuloendotelial akan terpengaruh dan menyebabkan
gangguan system pertahanan tubuh dan mudah mengalami infeksi.
Manifestasi akan tampak pada gambaran
gagalnya bone marrow dan infiltrasi organ, system syaraf pusat. Gangguan pada
nutrisi dan metabolisme. Depresi sumsum tulang yang akan berdampak pada
penurunan leukosit, eritrosit, faktor pembekuan dan peningkatan tekanan
jaringan.
Kelainan sitogenik yang paling sering
ditemukan pada LLA dewasa adalah t(9;22)/BCR-ABL (20-30%) dan t(4;11)/ALL1-AF4
(6%). Kedua kelainan sitogenik ini berhubungan dengan prognosis yang buruk.
Fusi gen BCR-ABL merupakan hasil dari translokasi kromosom 9 dan 22
[t(9;22)(q34;q11)] yang dapat dideteksi hanya dengan pulse-field gel
electrophoresis atau reverse-transcriptase polymerase chain reaction.
ABL adalah nonreceptor tyrosine protein kinase yang secara enzimatik
mentransfer molekul fosfat ke substrat protein, sehingga terjadi jalur
transduksi sinyal yang penting dalam regulasi proliferasi dan pertumbuhan sel.
Kelainan lain yaitu -7, +8 dan karyotipe
hipodiploid berhubungan dengan prognosis yang uruk; sedangakan t(10;14) dan
karyotipe hiperdiploid tinggi berhubungan dengan prognosis yang baik. Mekanisme
umum lain dari pembentukan kanker adalah hilangnya atau inaktivasi gen supresor
tumor yang mempunyai peranan penting dalam mengontrol progresi siklus sel,
misalnya p16(INK4A ) dan p15(INK4B). Kejadian yang sering adalah
delesi, mikrodelesi, dan penyusunan kembali sen (gene rearrangement)
yang melibatkan p16(INK4A ) dan p15(INK4B). Kelainan ekspresi dari
gen supresor tumor Rb dan p53 ternyata
lebih sering terjadi. Kelainan yang melibatkan dua atau lebh gen-gen ini
ditemukan pada sepertiga pasien LLA dewasa.[14]
Pada awal perkembangannya, berbagai jenis
leukemia menghasilkan sitokin inflamasi dan imunosupresif, serta menggunakan cell-signaling patway. Sebagai contoh:
Vaskular Endothelial Growth Factor (VEGF)
VEGF dianggap penting dalam pertumbuhan, peluang hidup dan penyebaran sel
leeukimia. Penampakan konsentrasi VEGF yang tinggi berhubungan dengan mengecilnya
peluang hidup pasien chronic lymphocytic
leukemia.
- Basic Fibroblas Growth Factor (BFGF)
BFGF adalah mitogen poten
(growth signal) dan penting untuk pertumbuhan pembuluh darah dan penyebaran sel
kanker.
- Hepatocyte
Growth Factor (HGF)
HGF menstimulasi pertumbuhan dan
penyebaran sel leukemia. HGF memiliki penampakan yang berlebihan pada AML, CML,
CLL dan chronic myelomonocytic leukemia.
- Tumor
Necrosis Factor-Alpha (TNF-alpha)
TNF-alpha adalah sitokin pra inflamasi yang meningkat secara signifikan pada
pasien leukemia kecuali AML dan sindroma myelodysplastic.
- Interleukin-6
(IL-6)
IL-6 adalah sitokin proinflamasi dan imunosupresif. Meningkatkan serum IL-6, berhubungan dengan
prognosis yang buruk dan kecilnya peluang hidup pasien CLL.
Jenis-jenis leukimia yang memperlihatkan sitokin dalam jumlah berlebihan
adalah5
a.
Chronic
myeloid leukemia
VEGF, BFGF, HGF, TNF-alpha, IL-6
b.
Acute
myeloid leukemia
VEGF, BFGF, HGF
c.
Chronic
myelomonocytic lekemia
VEGF, BFGF, HGF, TNF-alpha
d.
Acute
lymphoblastic leukimia
BFGF, HGF, TNF-alpha
e.
Chronic
lymphoblastic leukimia
VEGF, BFGF, HGF, TNF-alpha, IL-6
f.
Myelodysplastic
syndromes
VEGF, BFGF, HGF
No comments