Formulasi Vaksin untuk Imunisasi Kulit

Read Also

Vaksinasi kulit atau (trans)kutan adalah rute imunisasi yang dimediasi oleh pemberian topikal, intradermal (ID) atau intraepidermal. Sejalan dengan aspirasi global untuk memperluas cakupan vaksinasi, vaksin kulit dianggap sebagai pilihan yang menjanjikan untuk mengatasi beragam masalah, mulai dari keamanan vaksin dan reaktivitas hingga preferensi pasien. Sebagai organ imunokompeten dan multi-fungsi, kulit tampaknya sangat rentan terhadap bahan adjuvan vaksin tertentu, menghasilkan peningkatan imunogenisitas dan memungkinkan pengurangan dosis antigen dan frekuensi imunisasi. Oleh karena itu, penting bahwa profil imunogenisitas vaksin kulit tidak secara signifikan lebih rendah daripada rute vaksinasi lainnya. Di antara banyak pendekatan teknologi untuk vaksinasi kulit, beberapa pantas mendapatkan gambaran yang lebih rinci.

Elektroporasi adalah metode electro-permeabilisation, sedang dieksplorasi secara intensif di berbagai bidang: manipulasi DNA in vitro, pengiriman obat dan terapi gen. Hal ini didasarkan pada gangguan struktural sementara membran lipid (seperti membran sel) melalui penerapan impuls listrik tegangan tinggi. Biasanya, elektroporasi melibatkan pemaparan jangka pendek (beberapa µs hingga ms) ke high-voltage pulses (50-1500 V) dengan interval hingga 1 µs. Dihipotesiskan bahwa terjadi penataan ulang struktural dalam lapisan ganda lipid, akibatnya membentuk pori-pori transien dan memfasilitasi transportasi molekuler untuk molekul kecil dan biologis. Dalam konteks pemberian vaksin kulit, perangkat elektroporasi CELLECTRA® (dikembangkan oleh Inovio Pharmaceuticals) telah menunjukkan keamanan dan kemanjuran yang baik dan saat ini sedang dinilai dalam studi klinis Fase III untuk imunoterapi kanker serviks berbasis DNA (NCT03721978). Baru-baru ini juga telah diterapkan pada vaksin virus corona berbasis DNA (NCT04336410). Menariknya, ada temuan yang menunjukkan bahwa elektroporasi saja dapat bertindak sebagai ajuvan fisik, dengan merangsang 'droplet' Langerhans cells (LCs) menjauh dari tempat pengobatan (mungkin ke kelenjar getah bening) dan menginduksi tingkat tertentu sitokin pro-inflamasi.

Di antara teknologi mikroporasi termal yang berbeda, ablasi laser inframerah fraksional sangat cocok untuk melewati sifat penghalang kulit. Ini memungkinkan gangguan stratum korneum dengan cara yang sangat terkontrol dan dapat disesuaikan, secara bersamaan memberikan efek ajuvan intrinsik. Akibatnya, teknologi ini telah diselidiki secara intensif untuk pengobatan profilaksis dan terapi bebas rasa sakit dari alergi tipe I dan tumor. Meskipun proses administrasi dua langkah (mikroporasi diikuti oleh aplikasi antigen), ablasi laser berpotensi bermanfaat dalam kampanye vaksinasi massal, terutama dalam kombinasi dengan patch vaksin kering, menawarkan keuntungan seperti stabilitas panas, menghindari cedera terkait jarum, dan peningkatan penyerapan, dengan biaya yang mirip dengan vaksinasi konvensional. Saat ini, tantangan utama adalah bagaimana menstandarisasi kedalaman pori dan memastikan reproduktifitas yang memadai, karena variabilitas ketebalan kulit tergantung pada lokasi tubuh, usia dan etnis. Hasil yang tersedia mendorong penyelidikan lebih lanjut pada orang dewasa yang sehat untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran mikroporasi laser sebelum, misalnya, aplikasi patch vaksin.

Microneedle arrays mewakili pendekatan lain yang menarik untuk pengiriman vaksin intradermal. Meskipun perangkat ini terdiri dari needles, panjangnya (10-2000 m) menawarkan aplikasi yang relatif bebas rasa sakit. Di antara banyak jenis microneedle, pengiriman vaksin yang tersebar luas di masa depan diharapkan untuk solid dan dissolvable needles. Namun, mencapai pelapisan yang dapat direproduksi dan sifat mekanik tetap menjadi salah satu atribut penting yang sering dicatat. Studi praklinis yang dilakukan hingga saat ini menyiratkan bahwa microneedle dapat menghasilkan imunogenisitas yang sebanding dengan vaksinasi intradermal atau intramuskular, dengan beberapa penelitian melaporkan respons antibodi dan seluler yang lebih tinggi dan lebih tahan lama. Respon imun yang memuaskan dapat dicapai bahkan tanpa penambahan adjuvant atau dengan dosis adjuvant yang jauh lebih rendah daripada yang diperlukan, yang merupakan aset keamanan yang penting. Oleh karena itu, patch microneedle relatif hemat biaya, mudah diproduksi dan diterima dengan baik oleh pasien. Fakta bahwa mereka mengizinkan pemberian sendiri mungkin merupakan faktor yang paling signifikan dalam prospek lebih lanjut untuk cara pemberian vaksin ini.

Dalam mencari strategi vaksinasi bebas jarum yang lebih baik, penerapan bubuk vaksin kering menggunakan injektor balistik (bubuk) tampaknya menjadi pendekatan yang menjanjikan untuk mengirimkan antigen ke kulit, karena peningkatan stabilitas vaksin dan logistik independen cold-chain Akibatnya, teknologi ini telah diakui berpotensi cocok untuk kampanye vaksinasi massal di negara berkembang. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa vaksin DNA dan RNA, serta vaksin konvensional dalam keadaan kering dapat diberikan menggunakan injektor bubuk. Namun, untuk mencapai keberhasilan pengiriman vaksin partikulat ke dalam kulit, selain dari desain perangkat balistik, sifat bubuk (komposisi, ukuran partikel, bentuk, kepadatan) harus disesuaikan dengan hati-hati. Harus ditekankan bahwa, meskipun respons imun yang memadai telah diamati dalam berbagai studi praklinis dan klinis, saat ini tidak ada produk injeksi balistik yang diizinkan untuk digunakan pada manusia. Masalah utama yang belum terpecahkan adalah biaya tinggi, reaksi merugikan kulit (misalnya, eritema, petechiae, perubahan warna kulit, edema dan pengelupasan kulit) dan nyeri, yang dapat menyebabkan penurunan kepatuhan pasien.

Jet injection adalah pendekatan needle-free lain yang memberikan formulasi vaksin cair dalam kisaran 2-500 μL menggunakan sistem propulsi bertekanan tinggi yang terhubung ke jarum suntik atau nosel needle-free. Pengiriman vaksin dapat terjadi secara intradermal tetapi juga secara subkutan atau bahkan intramuskular, membentuk depot, tergantung pada kecepatan yang diterapkan dan desain keseluruhan. Terlepas dari variasi dalam kedalaman pengiriman, masalah terkait keselamatan lainnya berhasil dielakkan oleh fakta bahwa metode ini sekarang menggunakan unit pengiriman sekali pakai yang telah diisi sebelumnya, sehingga menghindari kontaminasi. Jika penelitian masa depan berfokus pada pencapaian manufaktur yang lebih hemat biaya, injektor jet dapat menjadi bagian dari sistem multi-platform yang menjanjikan (misalnya, digabungkan dengan formulasi nanopartikel) untuk mendorong lebih jauh pendekatan vaksinasi kulit.

Perangkat fisik tersebut, meskipun efisien dalam pengiriman antigen ke dalam kulit, dapat menyebabkan beberapa kerusakan penghalang kulit, membuat mereka kurang cocok untuk vaksinasi massal dalam kondisi higienis kritis. Akibatnya, ada peningkatan minat dalam strategi pengiriman pasif, terutama nanocarriers, memungkinkan aplikasi antigen untuk kulit utuh serta meningkatkan stabilitas antigen, pelepasan antigen berkelanjutan dan peningkatan antigenisitas dengan meniru ukuran mikroorganisme. Sampai saat ini, berbagai nanopartikel telah dipelajari untuk tujuan ini, termasuk nanocarrier vesikular (transfersom, etosom, liposom, niosom, nanoemulsi) dan nanopartikel padat (nanopartikel polimer, nanopartikel berbasis silika). Namun, meskipun nanopartikel dapat menyebabkan respon imun yang lebih unggul dibandingkan dengan imunisasi intramuskular konvensional (terutama dengan adjuvant yang sesuai), kemajuan menuju pengaturan klinis dapat diabaikan, karena kesulitan dalam memastikan pengiriman nanopartikel bermuatan antigen yang akurat, dapat direproduksi dan efisien ke dalam jaringan epidermis dan dermal. Menariknya, dalam beberapa tahun terakhir, vaksinasi melalui rute folikel menggunakan nanopartikel, terutama yang tidak fleksibel, telah diakui sebagai pendekatan yang menjanjikan. Ia menawarkan respon imun bias sel CD8+ (karena sejumlah besar APC perifollicular) yang dapat bermanfaat untuk pengembangan vaksin melawan patogen intraseluler, virus dan kanker. Namun, penting untuk menekankan bahwa penelitian di bidang ini masih dalam tahap percobaan, karena banyak faktor yang mempengaruhi imunisasi trans-folikular dengan nanopartikel, termasuk ukuran partikel, sifat permukaan (muatan dan komposisi lapisan permukaan) dan siklus rambut).