Human Papillomavirus (HPV)

Read Also

Human papillomavirus mewakili sekelompok virus yang didiagnosis pada lebih dari 90% kanker serviks dan merupakan patogen paling umum yang bertanggung jawab untuk kanker wanita.

Ada lebih dari 100 subtipe HPV. Hal ini terutama terkait dengan beberapa lesi epitel dan kanker, terutama pada permukaan kulit dan mukosa.

Ini adalah penyakit menular seksual yang paling umum di dunia yang secara signifikan berdampak pada kehidupan sosial individu.

HPV diklasifikasikan menjadi dua kategori: low-risk HPVs (LR-HPVs) yang menyebabkan kutil anogenital dan kulit, dan high-risk HPVs (HR-HPVs) yang menyebabkan kanker orofaringeal dan kanker anogenital termasuk serviks, anal, vulva, vagina, dan kanker penis.

HPV sendiri tidak menyebabkan kanker tetapi dipicu melalui berbagai faktor lain seperti merokok, paparan sinar UV dan bahan kimia karsinogenik lainnya, defisiensi folat, imunosupresi, dan kehamilan.

Struktur Human Papillomavirus (HPV)

Papillomavirus berukuran kecil, tidak berselubung dan berdiameter 52-55nm memiliki simetri ikosahedral.

• Ini terdiri dari DNA untai ganda tunggal yang tertutup dalam kapsid protein yang terdiri dari 72 kapsomer pentamerik.

• Kapsid terdiri dari dua protein struktural, yang meliputi protein virus L1 (Late 1) dan L2 (Late 2).

• L1 berukuran 55kDa dan menyusun 80% protein virus. L2 berukuran 70kDa. Baik protein L1 dan L2 dikodekan secara virus.

• Lapisan virus mengandung 360 molekul protein L1 yang tersusun menjadi 72 kapsomer dan sejumlah molekul L2 yang bervariasi, yang tidak sepenuhnya terpapar pada permukaan virion.

• Ekspresi L1 baik sendiri atau dalam kombinasi menghasilkan Virus-like particles (VLPs) pada mamalia atau non-mamalia.

• Kepadatan virion adalah 1,34 g/ml dalam sesium klorida dengan koefisien sedimentasi (S20, W) 300.

Struktur Genom Human Papillomavirus (HPV)

• Genom dari semua tipe HPV mengandung kira-kira delapan ORF yang ditranskripsi menjadi molekul DNA untai ganda tunggal dengan ukuran genom sekitar 800 bp.

• ORF dapat dibagi menjadi tiga wilayah fungsional, yang meliputi wilayah awal (E), wilayah akhir (L), dan bagian non-coding besar yang disebut sebagai wilayah kontrol panjang (LCR).

• Wilayah E mengkode protein (E1-E7) yang diperlukan untuk replikasi, wilayah L mengkode protein struktural (L2-L2) yang penting untuk perakitan virus, dan LCR berisi elemen cis yang diperlukan untuk replikasi dan transkripsi DNA virus.

• Meskipun papillomavirus berbeda dalam ukuran dan jumlah ORF, mereka mengandung gen inti yang terlestarikan dengan baik yang terlibat dalam replikasi (E1 dan E2), gen untuk pengemasan (L1 dan L2) sementara memiliki keragaman yang tinggi pada gen yang tersisa (E6, E7, E5, dan E4) yang membantu masuknya sel, invasi kekebalan, dan pelepasan virus.

Epidemiologi Human Papillomavirus (HPV)

• Ada lebih dari 180 subtipe HPV yang teridentifikasi.

• HPV subtipe 1, 2, 4, 27, dan 57 bertanggung jawab untuk menyebabkan kutil kulit pada tangan dan kaki, seperti verruca vulgaris atau verruca plantaris. Ini menyebar melalui kontak antara kulit dengan kerusakan epidermis atau melalui fomites yang terinfeksi.

• HPV subtipe 6 dan 11 umumnya terkait dengan kutil anogenital, seperti kondiloma akuminatum. Mereka disebut HPV risiko rendah dan juga terkait dengan papilomatosis pernapasan berulang remaja dan dewasa.

• Subtipe 16 dan 18 paling sering menyebabkan lesi prakanker dan kanker serviks, area anogenital pria dan wanita, dan area orofaringeal.

• Subtipe 31, 33, 35, 45, 52, dan 58 juga termasuk dalam HPV risiko tinggi dan berhubungan dengan perkembangan kanker serviks.

• Meskipun HPV risiko rendah dan risiko tinggi dianggap sebagai agen menular seksual, mereka juga dapat menular melalui bentuk kontak dekat lainnya.

• Studi terbaru menurut Center for Disease Control and Prevention (CDC) menunjukkan prevalensi HPV untuk orang dewasa berusia 18 hingga 59 tahun menjadi sekitar 45,2% pada pria dan 39,9% pada wanita.

• Infeksi HPV genital adalah infeksi menular seksual yang paling umum di Amerika Serikat dan di seluruh dunia.

Penularan Human Papilloma Virus (HPV)

Subtipe HPV yang berbeda mempengaruhi mulut, tenggorokan, atau area genital. Meskipun merupakan STD yang umum, penyakit ini bisa asimtomatik dan sembuh dengan sendirinya. Seks penetrasi tidak diperlukan untuk penyebaran virus.

Dapat menularkan melalui:

Kontak kulit-ke-kulit di area genital

Seks vaginal, anal, atau oral

Berbagi sex toys

Beberapa faktor risiko untuk tertular infeksi HPV meliputi:

Aktivitas seksual, usia pertama kali melakukan hubungan seksual, dan jumlah pasangan seksual

Merokok

Penggunaan kontrasepsi oral (lebih dari 5 tahun)

Paparan radiasi dan sinar UV

Replikasi Human Papillomavirus (HPV)

• HPV memasuki sel melalui mikroabrasi. HR-HPV, sejenis HPV yang menyebabkan kanker serviks dan kanker lainnya, dapat memasuki sel melalui sambungan seluler skuamosa berlapis tunggal antara endo dan ektoserviks. Protein kapsid HPV L1 mengikat reseptor seluler seperti heparin sulfate proteoglycans (HSPGs) yang terletak di membran basal atau permukaan sel lapisan basal.

• HPV masuk ke dalam sel melalui endositosis yang paling mirip dengan mikropinositosis.

• Virus berjalan melalui komponen sitoplasma yang terikat membran dan aparatus trans-Golgi.

• Melalui jalur yang dimediasi tubulin, genom episomal virus kemudian diangkut ke dalam nukleus melalui pori-pori nukleus atau dengan pemecahan membran nukleus selama mitosis.

Fase replikasi virus meliputi:

• Fase awal replikasi virus

• Transkripsi awal dimulai pada inti

• E2 mengikat E1, yang mengikat sebagai dimer heksamer ke tempat asal replikasi dan merekrut mesin replikasi DNA seluler.

• Genom HPV menghasilkan sekitar 50-100 salinan episomal per nukleus pada replikasi awal.

Tahap akhir replikasi virus

• Ini melibatkan replikasi DNA virus vegetatif dan pembentukan virion.

• Proses ini membutuhkan peningkatan ekspresi protein E1 dan E2 virus.

• Ini ditandai dengan aktivasi promotor akhir utama virus yang terletak di wilayah gen E7 yang tidak hanya menghasilkan peningkatan ekspresi E1 dan E2 tetapi juga E4 dan E5.

• Tahap akhir replikasi virus kemungkinan besar menggunakan mekanisme lingkaran untuk replikasi DNA untuk menghasilkan ribuan genom virus keturunan.

• Pembentukan virion terjadi di nukleus setelah amplifikasi genom virus dan sintesis protein kapsid.

• Pematangan virus terjadi di keratinosit superfisial dan akhirnya mengarah pada pelepasan virion infeksius.

Patogenesis Human Papillomavirus (HPV)

• Meskipun memiliki tingkat prevalensi yang tinggi, infeksi HPV biasanya sembuh secara spontan dalam satu atau dua tahun. Persistensi infeksi merupakan kontributor penting untuk perkembangan kanker serviks dan kanker lainnya.

• HPV menginfeksi sel epitel kulit atau mukosa dan memulai lesi jinak atau kanker tergantung pada jenis HPV.

• Karena mekanisme respons imun pejamu memainkan peran penting dalam mengendalikan infeksi HPV, prevalensinya terlihat lebih tinggi pada individu dengan gangguan sistem imun.

• Setelah virus menginfeksi sel target, virus tidak melisiskan sel atau menyebabkan viremia yang mengurangi paparan antigen virus yang membantu menghindari respon imun host.

• HPV juga memiliki kemampuan untuk menurunkan regulasi histocompatibility complex class I (MHC 1) dan mengganggu jalur interferon (IFN) yang difasilitasi oleh onkoprotein E5, E6, dan E7.

• Molekul HLA dan kompleks peptida antigenik virus intraseluler diangkut melalui aparatus Golgi dan ke permukaan sel di mana mereka dikenali oleh sel T CD8+ sitotoksik.

• Cytotoxic T lymphocytes (CTL) yang diaktifkan kemudian menyebabkan apoptosis sel yang terinfeksi.

• Sel T helper mengeluarkan sitokin yang memungkinkan proliferasi, pemeliharaan limfosit sitotoksik, dan aktivasi sel B untuk produksi antibodi.

• Jenis HR-HPV umumnya dikaitkan dengan banyak jenis kanker seperti kanker serviks dan karenanya keberadaan genotipe tertentu menunjukkan faktor risiko untuk inisiasi dan perkembangan 90% kasus kanker serviks.

Manifestasi Klinis Human Papilloma Virus (HPV)

Sebagian besar infeksi HPV tidak menunjukkan gejala di mana infeksi sembuh tanpa sepengetahuan pasien yang tertular virus. Sekitar 90% pasien dengan HPV risiko tinggi atau risiko rendah dibersihkan dari infeksi dalam waktu dua tahun.

Gejala klinis HPV meliputi:

Infeksi virus papiloma manusia pada mukosa:

Condyloma acuminatum (Ada sebagai papula, nodul, atau pertumbuhan lunak, filiform, sessile, atau pedunculated di area genital)

Hiperplasia epitel fokal (penyakit mukosa mulut lebih sering terjadi pada anak-anak dan wanita)

Neoplasia serviks dan kanker serviks

Kanker anogenital lainnya (termasuk kanker vulva, vagina, penis, dan anus)

Kanker kepala dan leher

Infeksi human papillomavirus kulit:

kutil umum

kutil plantar

kutil datar

kutil filiformis

kutil berpigmen

Kista epidermis

Kanker kulit (Bowen’s disease)

Diagnosis Human Papilloma Virus (HPV)

Metode tradisional seperti mikroskop elektron, kultur sel, dan pengujian imunologis tertentu tidak dapat dilakukan untuk deteksi HPV. Beberapa metode penting untuk mendeteksinya meliputi:

Deteksi kutil/kondiloma

Inspeksi visual untuk kutil kelamin atau mulut dapat dilakukan dengan mengamati pigmentasi, indurasi, ulserasi, dll dari kutil dan dikonfirmasi melalui biopsi.

Kolposkopi dan tes asam asetat

Kolposkopi dilakukan untuk pemeriksaan serviks, vagina, dan kadang-kadang vulva setelah aplikasi larutan asam asetat digabungkan dengan biopsi yang diperoleh dari lesi yang diduga neoplasia. Temuan kolposkopi kemudian dinilai menurut derajat lesi acetowhite, kontur permukaan, pola mosaik, dan tanda baca. Tingkat keparahan lesi disimpulkan sesuai dengan kelainan faktor-faktor ini.

Biopsi

Biopsi eksisi dilakukan ketika temuan kolposkopi menunjukkan kelainan yang tinggi, ketika menunjukkan perubahan derajat rendah dengan diskaryosis berat, atau ketika lesi meluas ke kanal.

Kehadiran sel skuamosa dewasa dengan zona perinuklear yang jelas yang dikenal sebagai koilosit adalah ciri khas kutil kelamin.

Teknik DNA

Hibridisasi probe langsung seperti dot blot dan Southern blot awalnya digunakan untuk deteksi HPV. Namun, mereka padat karya, memakan waktu, memiliki sensitivitas rendah, dan membutuhkan DNA dalam jumlah besar dalam sampel klinis. Dua teknik utama untuk deteksi virus rutin meliputi:

Hybrid capture HPV DNA Test 2 (hc2)

HC2 dengan tes Pap telah disetujui oleh FDA. Dapat mendeteksi sesedikit 1 pg HPV/ml. Meskipun tidak dapat mendeteksi tipe HPV yang tepat, ia dapat membedakan antara "berisiko rendah" (6, 11, 42, 43, 44) dan "berisiko tinggi" (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) kelompok genotipe.

Polymerase chain reaction

Ini secara selektif memperkuat urutan HPV yang ada dalam spesimen biologis.

Pap smear atau tes Pap

Ini pertama kali dijelaskan oleh Papanicolaou dan Traut. Ini menggunakan kerokan dari persimpangan squamocolumnar yang dipasang pada slide kaca. Perubahan ganas, pra-ganas dan infeksi virus seperti infeksi HPV dan Herpes dapat dideteksi melalui metode ini. Kerokan dapat diambil dari bagian lateral atas dinding vagina untuk evaluasi sitologi.

Pengobatan HPV

• Berbagai perawatan dapat dilakukan untuk kutil kulit seperti operasi pengangkatan, cryotherapy, obat iritan atau imunomodulasi, dan pengangkatan laser.

• Beberapa agen farmakologis untuk mengobati kutil mukosa dan kulit termasuk resin podofilin, podophyllotoxin, asam organik, seperti asam salisilat, asam trikloroasetat, dan asam bikloroasetat, dan agen sitostatik seperti bleomycin, cidofovir, dan 5-fluorouracil.

• Kutil anogenital dan orofaringeal dapat diobati dengan cara yang sama pada individu yang imunokompeten.

• Reseksi, kemoterapi, dan/atau radiasi mungkin diperlukan untuk perkembangan karsinoma terkait HPV.

Vaksinasi HPV

• Vaksin HPV subunit protein rekombinan 9-valent saat ini dilisensikan dan didistribusikan di Amerika Serikat.

• Antigen utama yang digunakan untuk imunisasi terhadap HPV adalah protein kapsid utama L1.’

• Protein L1 diproduksi melalui teknologi rekombinan dan self-assemblesmenjadi virus-like particles (VLP).

• Vaksin diberikan secara intramuskular.

• Vaksinasi rutin direkomendasikan untuk wanita dan pria pada usia 11 atau 12 tahun dan tidak dilisensikan untuk orang dewasa di atas usia 45 tahun.

Pencegahan dan Pengendalian HPV

Kebanyakan orang yang aktif secara seksual mendapatkan HPV di beberapa titik dalam hidup mereka, namun, langkah-langkah dapat diambil untuk menurunkan kemungkinan mendapatkannya.

Beberapa intervensi pencegahan meliputi:

• Vaksinasi harus dilakukan pada usia 11 hingga 12 tahun. Vaksinasi hingga usia 26 tahun dianjurkan, namun kemanjuran vaksin menurun jika diberikan setelah aktivitas seksual dimulai.

• Penggunaan kondom dan/atau bendungan gigi selama seks vaginal, anal, atau oral.

• Tes Pap vagina manset tahunan (BIII) harus dilakukan untuk wanita dengan riwayat CIN tingkat tinggi, adenokarsinoma in-suite, atau kanker serviks invasif.

• Skrining untuk lesi dan pengobatan lesi prakanker pada pasien HIV seropositif dapat mengurangi risiko kanker dubur pada PWH.