Prinsip Kekebalan Adaptif terhadap Kanker

Read Also

Vertebrata dilindungi oleh sistem imun dari patogen seperti virus, bakteri, jamur dan parasit. Respon imun terhadap patogen asing dapat diklasifikasikan menjadi dua kategori, yaitu imunitas bawaan dan adaptif. Imunitas bawaan memberikan pertahanan yang cepat terhadap patogen sementara imunitas adaptif membutuhkan pemrosesan patogen oleh APC, presentasi antigen imunogenik ke sel T dan sel B, dan elisitasi respons imun seluler dan humoral. APC memainkan peran penting pada antarmuka respons imun bawaan dan adaptif. APC profesional termasuk sel B, makrofag, dan dendritic cells (DCs), di antaranya DC telah dianggap sebagai populasi APC yang paling efisien. DC dapat memproses antigen endogen atau eksogen dalam konteks major histocompatibility complex (MHC) kelas I atau II, dan menyajikan kompleks peptida MHC/antigen masing-masing sebagai "sinyal 1" aktivasi ke sel T CD8+ dan CD4+. Aktivasi sel T memerlukan "sinyal 2" tambahan yang diinduksi oleh ligasi penanda ko-stimulator CD80/86 pada DC dengan CD28 pada sel T, serta "sinyal 3" polarisasi sel T yang disediakan oleh sitokin yang disekresikan oleh DC. Meskipun MHC-I secara konstitutif diekspresikan oleh sebagian besar sel mamalia, APC non-profesional tidak dapat memberikan "sinyal 2 dan 3" untuk memperingatkan sistem kekebalan saat terinfeksi patogen. Oleh karena itu, pemrosesan dan penyajian antigen oleh APC adalah langkah pertama yang penting dalam inisiasi respons imun adaptif. Secara khusus, DC memiliki kemampuan unik untuk memproses patogen eksogen dan mengaktifkan sel T CD8+ melalui proses yang dikenal sebagai presentasi silang. Meskipun mekanisme yang tepat dari presentasi silang masih dalam penyelidikan, jalur vakuolar dan sitosol telah diidentifikasi. Perbedaan utama antara keduanya terletak pada lokasi intraseluler untuk pemrosesan dan pemuatan antigen ke MHC-I: jalur vakuolar menggunakan endosom sedangkan jalur sitosol menggunakan retikulum endoplasma untuk pembentukan kompleks peptida MHC-I/antigen. Khususnya, peningkatan pH endosom diperkirakan mencegah degradasi antigen yang dimediasi protease berlebihan dalam endosom, sehingga mendorong presentasi silang. Selain itu, subset DC tertentu seperti CD8+ residen jaringan dan DC103+ DC bermigrasi diketahui lebih efisien dalam presentasi silang antigen daripada subtipe DC lainnya pada tikus, dan CD141+/BDCA-3+ DC manusia baru-baru ini telah diusulkan. sebagai ekuivalen fungsional dari CD8+ DC murine.

Setelah diaktifkan di jaringan limfoid, cytotoxic CD8+ T lymphocytes (CTLs) memasuki sirkulasi sistemik dan berpatroli di jaringan perifer untuk mencari sel target. Ketika CTL mengidentifikasi sel target yang menampilkan epitop antigen spesifik dalam konteks MHC-I, mereka mengeluarkan perforin dan granzim untuk melisiskan sel target, dan dalam beberapa menit mereka bergerak untuk membunuh target berikutnya. Sel T CD4+ terutama memainkan peran tidak langsung/penolong. Setelah aktivasi oleh kompleks peptida MHC-II/antigen yang disajikan oleh DC, sel T CD4+ naif berdiferensiasi menjadi subtipe khas sel T helper (TH) tergantung pada sitokin yang terpolarisasi. Populasi TH1 yang diinduksi oleh IL-12 mensekresikan IL-2 dan IFN-γ dan mendorong respon sel T CD8+ sedangkan TH2 dan sel T regulator (Tregs) yang diinduksi oleh IL-4 dan TGF-β terlibat dalam respon imun humoral dan penekanan imun, masing-masing. Selain itu, sel T helper CD4+ mengekspresikan CD40L, yang diumpankan kembali ke DC untuk lebih memperkuat aktivasi imun dan membantu pembentukan respons sel T CD8+ memori.

Secara teori, sistem imun dapat menghambat onkogenesis dengan secara aktif mengidentifikasi dan mengeliminasi sel kanker, suatu proses yang disebut sebagai imunosurveilans. Namun, sel tumor telah merancang mekanisme untuk menghindari respon imun, termasuk down-regulation antigen tumor dan promosi imunosupresi. Lingkungan mikro tumor yang mapan umumnya bersifat imunosupresif karena peningkatan regulasi molekul penghambat terhadap sel T. Sel T yang diaktifkan meningkatkan regulasi sitotoksik T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) yang berikatan dengan molekul co-stimulator pada DC dengan afinitas lebih tinggi daripada CD28. Meskipun CTLA-4 secara alami berfungsi sebagai sinyal penghambatan perifer untuk mencegah reaktivitas sel T yang berlebihan, CTLA-4 juga meredam respons imun anti-tumor. Selain itu, subset sel tumor sangat mengekspresikan ligan programmed death-ligand 1 (PD-L1) yang berikatan dengan programmed death-ligand 1 (PD-1) pada sel T dan menghambat fungsi efektornya. Sel tumor juga dapat mengeluarkan sitokin seperti IL-10 dan TGF-β, yang keduanya secara langsung menghambat proliferasi CTL dan mendorong diferensiasi Treg yang menyediakan sumber tambahan sitokin imunosupresif ini. Selain Treg, sel tumor dapat merekrut sel imun penghambat lainnya seperti makrofag dan myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) untuk lebih meredam fungsi sitotoksik CTL. Dengan demikian, sel tumor dapat mempromosikan lingkungan mikro tumor imunosupresif dan melindungi diri dari CTL dengan membajak loop umpan balik negatif normal yang dirancang untuk menjaga terhadap aktivasi berlebihan dari respons sel T.