Mekanisme Virus Penyakit Mulut dan Kuku untuk Menghindari Respon Imun

Read Also

FMDV sangat kecil, memiliki diameter 25 hingga 30 nm, sehingga memungkinkan partikel untuk menghindari hambatan fisik saluran pernapasan atas dan berpindah dari saluran udara atas ke saluran pernapasan bawah. Meskipun mekanisme infeksi makrofag, DC dan polimorfonuklear (melalui reseptor Fc) telah terbukti pada virus RNA (seperti flavivirus), telah disarankan bahwa mereka telah diadopsi oleh FMDV dan picornavirus lainnya, memfasilitasi virus menjadi mapan di saluran udara bagian bawah.

Limfopenia telah diamati pada babi, diikuti oleh infeksi FMDV, tergantung pada serotipe dan virulensi; limfopenia belum terdeteksi pada sapi; namun, jumlah leukosit yang konstan dalam kisaran fisiologis normal telah diamati selama periode viremia dan fase klinis penyakit. Leukosit telah dievaluasi dalam penelitian seperti itu oleh Bautista et al. tetapi tidak ada perubahan yang diamati di dalamnya; sebaliknya, evaluasi pada babi menunjukkan penurunan yang signifikan pada sel CD4+ dan CD8+.

Ekspresi protein 2B dan 2C telah dikaitkan dengan penghambatan sekresi protein dalam sel inang dan peningkatan permeabilitas membran plasma. Protein Lpro sangat penting untuk replikasi genom FMDV yang cepat karena terlibat dalam autocleavage peptida yang baru lahir dan menonaktifkan eukaryotic translation initiation factor 4F (eIF-4G) yang merupakan dasar untuk translasi mRNA sel inang. Fungsi Lpro adalah untuk menghambat sintesis protein sel inang dan mempromosikan sintesis protein virus, sehingga mengganggu kemampuan sel inang untuk mengembangkan respon antivirus karena ketidakmampuan mereka untuk mensintesis molekul protein baru. Misalnya, memblokir ekspresi IFN-α dan IFN-β sel inang mendorong multiplikasi dan propagasi virus yang cepat.

Protein virus P3Cpro atau 3Cpro telah dikaitkan dengan pembelahan protein sel, meskipun masih belum jelas apakah mereka bertindak secara langsung atau tidak langsung dalam mengaktifkan protease sel. Studi imunofluoresensi telah menunjukkan bahwa 3Cpro hanya ditemukan di sitoplasma sel yang terinfeksi. Capozzo menunjukkan bahwa protein ini terkonsentrasi di daerah perinuklear dan ekspresinya menginduksi pembelahan histon H3 sehingga mengurangi tingkat mRNA inang. Briones dkk. menjelaskan 3CD′ (prekursor 3Cpro) dalam inti sel yang terinfeksi FMDV dan bahwa ini juga dapat menghasilkan pembelahan H3, berkontribusi lebih besar terhadap penghambatan sintesis RNA sel inang. Wang dkk. telah menunjukkan bahwa protein ini dapat menghambat sinyal reseptor tipe I IFN, khususnya, translokasi nuklir STAT1 dan STAT2. Molekul-molekul ini memiliki ratusan kemungkinan tujuan transkripsi, termasuk banyak efektor antivirus dan gen imunostimulator.

Studi tumor cell line telah mendeteksi perubahan dalam pensinyalan sel yang diinduksi oleh FMDV virion protein 1 (VP1) yang mengikat sel target, sehingga menyebabkan apoptosis dalam sel tumor dengan integrin yang memodulasi jalur pensinyalan Akt dan mengurangi ekspresi berlebih COX-2 dan dengan demikian perkembangan tumor. Studi juga telah mengevaluasi apakah infeksi FMDV mengurangi respon inflamasi. Secara keseluruhan, studi-studi ini telah menyoroti cara yang bervariasi dan kuat di mana FMDV memanipulasi sistem kekebalan inang untuk memungkinkan replikasi dan propagasinya (Gambar secara grafis merangkum mekanisme tersebut).

 

Gambar. Mekanisme virus penyakit mulut dan kuku untuk menghindari respon imun. (A) FMDV memasuki saluran udara, mengambil keuntungan dari ukurannya yang kecil yang tampaknya memungkinkannya untuk menghindari lisozim dan laktoferin saluran udara. Ia memasuki sel epitel melalui endositosis yang diperantarai reseptor: yaitu, integrin dan heparan sulfat (HS). Protein kapsid viral polypeptide 1 (VP1) adalah protein virus yang paling antigenik; suatu wilayah dalam loop GH polipeptida ini terdiri dari 140 hingga 160 aa; itu telah diidentifikasi sebagai epitop dominan yang merangsang produksi nAb oleh sel-B. Membandingkan struktur berbagai serotipe FMDV telah menunjukkan bahwa perbedaan utama mengenai pembentukan diproduksi di loop VP1, VP2, dan VP3 dan wilayah terminal-C, sehingga berkontribusi pada variasi antigenik virus. Simulasi dinamis dari struktur molekul FMDV telah mengungkapkan bahwa loop GH menonjol dari permukaan kapsid dan secara aktif berfluktuasi sebagai tentakel dalam keadaan alaminya, menunjukkan bahwa "fleksibilitas" semacam itu dapat memastikan pengikatan virus yang benar ke Abs dan reseptor sel. Wilayah Cys 130 polipeptida VP2 dari serotipe O virus dapat secara kovalen mengikat ke wilayah VP1 Cys 134 menggunakan ikatan disulfida untuk meningkatkan tingkat variasi dalam loop VP1. (B) pH rendah endosom mendorong pelepasan dan pelepasan genom virus yang menjadi translokasi ke sitosol sel inang. Genomic RNA (gRNA) sense positif  berfungsi sebagai messenger RNA (mRNA); ia memiliki protein VPg pada ekstrem 5′, diikuti oleh wilayah 5UTR dengan wilayah PolyC dan internal ribosome entry site (IRES) yang mengikat ribosom, diikuti oleh open reading frame (ORF). Wilayah 3UTR dan ekor PolyA berada pada ekstrem 3′. Polipeptida proteinase L (Lpro) dan P1, P2, dan P3 dilepaskan oleh pemrosesan poliprotein virus melalui pembelahan proteolitik; P1 mengkode protein struktural VP1, VP2, VP3, dan VP4 yang berkumpul untuk membentuk kapsid virus. P2 mengkodekan tiga protein non-struktural: 2A, 2B, dan 2C. P3 mengkodekan empat protein non-struktural: 3A, 3B, 3C, dan 3D. Ekspresi 2B dan 2C terkait dengan penghambatan sekresi protein sel inang dan permeabilitas membran plasma yang lebih besar. Lpro mempromosikan replikasi cepat genom virus, menonaktifkan (eIF-4G) translasi mRNA sel inang, menghambat sintesis protein sel inang, memblokir ekspresi IFNα dan IFNβ dan mempromosikan sintesis protein virus sehingga mengurangi kemampuan sel inang untuk mengembangkan respons antivirus. Protein virus P3Cpro atau 3Cpro terkait dengan pembelahan protein sel dalam sitoplasma sel yang terinfeksi, menginduksi pembelahan H3, menurunkan kadar mRNA sel inang. Ketika 3CD atau 3Cpro ditemukan dalam inti sel inang, hal ini menghambat H3, bahkan lebih mengurangi sintesis mRNA sel inang. Ini juga dapat menghambat pensinyalan IFN I dengan mengubah translokasi nuklir STAT 1 dan STAT 2, yang memengaruhi efektor antivirus dan gen imunostimulator. (C). Diperkirakan bahwa FMDV juga mempengaruhi mekanisme presentasi antigen oleh DC dan monosit; sel-sel ini meningkatkan produksi IL-10, mengurangi ekspresi MHC II yang menurunkan pemrosesan antigen oleh sel-sel ini.