Nanocarrier Polimer Sebagai anti Anti-Kanker − Rakyat Biologi

Kemoterapi tetap menjadi salah satu perawatan terpenting untuk semua jenis kanker, tetapi kemanjurannya lebih rendah dari yang diharapkan. Pendekatan yang tepat untuk memperbaikinya tampaknya dengan mengembangkan formulasi yang lebih baik, termasuk formulasi nano dari obat yang telah disetujui. Namun, nanoformulations klinik kurang beracun dibandingkan terapi konvensional; efisiensi terapeutik mereka tetap tidak berubah. Oleh karena itu, formulasi nano yang lebih baik dari obat anti-kanker terus dicari. Berbagai nanocarrier polimer baru-baru ini berhasil diperoleh dan dikarakterisasi in vivo dan tampaknya menjanjikan sebagai transporter oral atau intravena dari agen kemoterapi berikut: gemcitabine, diphenyl diselenide, etoposide, thiazolidinediones, imiquimod, methotrexate, atau tamoxifen.

Nanocarrier yang sangat kompleks telah dikembangkan untuk menghantarkan beberapa obat, misalnya doksorubisin, untuk secara simultan meningkatkan penghantaran obat dan secara tepat mengontrol pelepasan obat di tumor. Doksorubisin bebas dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada beberapa pasien yang menyebabkan penghentian terapi. Wang et al mengusulkan penggunaan polimer nanocarrier yang terbuat dari kopolimer amfifilik arginin-tertambat yang responsif terhadap reduksi dan amonium bikarbonat penyerap gelombang mikro untuk enkapsulasi doksorubisin. Nanocarrier ini dapat dengan mudah menembus tumor dan secara efisien diambil oleh sel kanker. Setelah iradiasi oleh gelombang mikro berdenyut di dalam sel, dalam nanocarrier, amonium bikarbonat mengubah energi yang teradsorpsi menjadi energi kinetik, yang dapat menghasilkan termokavitasi dan produksi gelembung gas dalam sel. Akibatnya, struktur intraseluler dihancurkan, dan pelepasan doxorubicin dari nanocarrier segera menargetkan sel tumor. Namun, nanocarrier polimer lainnya telah dirancang untuk melepaskan doxorubicin di bawah pengaruh spesies oksigen reaktif (ROS). Karena lingkungan oksidatif merupakan karakteristik tumor atau jaringan yang terkena peradangan kronis, pelepasan obat dapat paling aktif di sana. Telah didemonstrasikan untuk nanocarrier yang terbuat dari kopolimer biokompatibel, yaitu asam fenilboronat pinacol ester-fungsional poli (etilena glikol)-blok-poli (ftalat anhidrida-alter-glisidil propargil eter). Karena adanya ester asam fenilboronat, nanocarrier ini sensitif terhadap stres oksidatif dan menunjukkan peningkatan efek anti-kanker pada model tikus kanker payudara. Pendekatan lain yang menarik adalah terapi multiobat menggunakan agen yang dipilih secara optimal, diberikan secara bersamaan atau berurutan, untuk mencapai efek terapi sinergis. Upaya sedang dilakukan untuk mengembangkan berbagai nanomaterial, termasuk nanocarrier polimer, yang akan memungkinkan lebih dari satu obat untuk dikirim secara efisien. Zhou et al mengusulkan pendekatan yang menarik untuk pengiriman bersama berurutan gefitinib (penghambat molekul kecil pertumbuhan epidermis reseptor faktor - EGFR) dan doksorubisin. Mereka memperoleh nanocarrier berdasarkan konjugasi obat-polimer dan pasangan ion. Gefitinib dikomplekskan dengan dioleoyl phosphatidic acid (DOPA) dan dienkapsulasi dengan kopresipitasi dengan poli(L-laktida)-blok-polietilen glikol terkonjugasi doxorubicin (DOX-PLA-b-PEG). Aktivitas biologis nanocarrier ini dibandingkan secara in vitro dengan Doxil (PEGylated liposome dengan doxorubicin - formulasi nano doxorubicin yang disetujui FDA), menunjukkan efek anti-kanker yang lebih baik terhadap A549 (kanker paru-paru non-sel kecil manusia) dan MDA-MB-468 (kanker paru-paru manusia non-sel kecil). adenokarsinoma payudara, sel kanker payudara triple-negatif).

Selain itu, analisis farmakokinetik dan biodistribusi pada model tikus mengkonfirmasi akumulasi nanokapsul yang tinggi di dalam tumor payudara. Namun, penulis belum melakukan penelitian tentang aktivitas antitumor nanocarrier yang dikembangkan secara in vivo. Ada banyak contoh nanocarrier polimer yang dilengkapi dengan lebih dari satu kemoterapi. Nanopartikel dengan obat-obatan populer, misalnya, doxorubicin, paclitaxel, curcumin, 5-fluorouracil, diusulkan. Dalam semua kasus, lebih dari satu enkapsulasi agen anti-kanker memungkinkan efek terapeutik yang lebih baik daripada satu obat

Sistem nanocarrier multifungsi yang lebih kompleks, yaitu nanopartikel kalsium fosfat RGD-PS-PEG, diperoleh dan dikarakterisasi sebelumnya oleh tim Dong et al. Mereka menggunakan polimer RGD-PS-PEG (RGD sesuai dengan peptida H- (D-Val) -Arg-Gly-Asp-Glu-OH; PS-PEG adalah fosfatidilserin-polietilen glikol organik) yang dirakit sendiri menjadi misel untuk merangkum obat anti kanker Novantrone (mitoxantrone hidroklorida). Selain itu, kalsium fosfat yang mengadsorbsi Verapamil digunakan untuk membentuk cangkang anorganik pada inti organik (RGD-PS-PEG dengan Novantrol) untuk menstabilkan nanopartikel ini. Karena Verapamil adalah inhibitor P-gp, pembawa nano ini bersama-sama memberikan kemoterapi dan agen resistensi anti-multiobat. Perlu ditekankan bahwa, dalam kasus ini, pembawa juga ditargetkan secara aktif oleh kopling kovalen PS-PEG dengan peptida RGD. RGD adalah motif adhesi sel yang ditampilkan pada matriks ekstraseluler dan merupakan ligan, misalnya, untuk integrin vβ3 atau 5β3. Ekspresi integrin ini tinggi pada sel-sel endotelium tumor. Oleh karena itu, pembawa nano yang difungsikan RGD dapat meningkatkan penghantaran obat ke tumor. Studi in vivo yang dilakukan setelah pemberian nanopartikel kalsium fosfat RGD-PS-PEG intravena ke tumor pembawa hewan MCF7/MDR (sel kanker payudara manusia yang resistan terhadap berbagai obat MC7) memang mengungkapkan peningkatan konsentrasi obat yang dienkapsulasi pada tumor, peningkatan efek terapeutik, dan pengurangan toksisitas terhadap organ yang sehat. Contoh lain dari pengiriman aktif ke tumor adalah nanocarrier menargetkan reseptor folat, yaitu nanopartikel inti lipid hibrida untuk co-pengiriman doxorubicin dan tanespimycin (inhibitor dari heat shock protein 90, pendamping protein sinyal penting yang mengendalikan, misalnya, proliferasi sel kanker) atau nanocarriers polipirol juga dengan doxorubicin. Kedua sistem pengiriman ini telah dimodifikasi permukaannya dengan PEG-folat. Hasil in vivo nanocarrier ini menunjukkan efek menguntungkan dari fungsionalisasi pada akumulasi obat, menghasilkan kemanjuran terapeutik yang lebih baik dan toksisitas yang lebih rendah pada jaringan sehat.

Ada juga upaya enkapsulasi ganda kemoterapi dan nanopartikel anorganik. Jeon et al memperoleh paclitaxel sarat nanocarrier dilapisi dengan nanopartikel emas crosslinked dan poli (amidoamine) dendrimer. Kemanjuran terapi dari kombinasi ini dikonfirmasi dalam model tumor tikus.80 Selain itu, nanopartikel oksida besi superparamagnetik (SPION) dapat digunakan untuk penargetan magnetik. PLGA-PEG nanocarrier dengan SPION dan docetaxel menunjukkan akumulasi yang lebih cepat dan lebih kuat, diikuti oleh penghambatan pertumbuhan tumor yang lebih baik setelah paparan lokal ke medan magnet.81 Karena senyawa anorganik yang dienkapsulasi sebagian besar digunakan sebagai agen kontras, nanocarrier PLGA-PEG juga digunakan sebagai magnetis. -sistem pencitraan tiga modal yang ditargetkan. Kali ini SPION dan indocyanine green (pewarna fluoresensi dekat-inframerah) dienkapsulasi dalam inti hidrofobik, dan asam dietilen triamine penta asetat dikonjugasikan ke PLGA-PEG untuk khelasi Indium-111 (radioisotop). Pendekatan ini diuji pada model tikus setelah injeksi intravena dan memungkinkan visualisasi tumor yang berhasil melalui fluoresensi, MRI, dan pencitraan nuklir.

Selanjutnya, akumulasi nanocarriers, maka intensitas sinyal, lebih signifikan setelah menambahkan medan magnet eksternal di sekitar tumor. Contoh lain dari agen kontras MRI adalah semicrystalline polyurea nanocarriers dengan Gadobutrol (agen kontras komersial kompleks gadolinium (III),). yang menimbulkan kontras jaringan yang ditingkatkan dibandingkan dengan agen bebas. Juga, nanocarrier PEGylated dengan kubus nano kubik kobalt ferit dapat dideteksi melalui MRI dalam jaringan tumor setelah injeksi intratumoralnya. Sebuah contoh menarik adalah perfluoropropana yang ditargetkan secara aktif yang diisi ditutupi dengan nanocarrier PLGA berlapis emas yang difungsikan dengan anti-VEGFR2 (reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular tipe 2 yang diekspresikan secara berlebihan pada tumor di sekitar sel endotel vaskular) dan antibodi anti-p53 untuk pencitraan molekuler ultrasonografi yang tepat dari kanker payudara. Para penulis telah menunjukkan bahwa nanocarrier bertarget ganda terakumulasi dalam tumor (kanker payudara tikus ortotopik) sekitar dua kali lebih banyak daripada non-target, memastikan deteksi kanker payudara yang akurat. Menariknya, terlepas dari penargetan ganda, jumlah dosis injeksi yang terdeteksi pada tumor adalah 5%, yang masih lebih rendah dari yang diharapkan.

Ketebalan cangkang polimer yang mudah dimodifikasi memungkinkan, misalnya, untuk mendapatkan pembawa nano bercangkang tipis untuk menghantarkan perfluorooctyl bromide, yang digunakan dalam ultrasonografi sebagai zat kontras. Inti cair dari nanocarrier dan cangkang tipis yang tepat yang terbuat dari PLGA-PEG memastikan ekogenisitas dan respons akustik yang sangat baik. Selain itu, fungsionalisasi permukaan nanocarrier dengan antibodi terapeutik monoklonal yang spesifik untuk EGFR (Cetuximab) meningkatkan akumulasi kapsul di dalam tumor yang mengekspresikan reseptor ini secara berlebihan.

Theranostics anti-kanker menggunakan nanomaterial canggih untuk secara simultan dan akurat mendeteksi proses penyakit dalam tubuh pasien dan mengantarkan obat langsung ke area yang terkena penyakit. Contoh menarik adalah nanocarrier amfifilik yang disintesis menggunakan kopolimer blok, poli fungsional suksinat anhidrida (2-diisopropilaminoetil metakrilat) -blok poli (2-aminoetil metakrilat hidroklorida) dengan rutenium hidrofobik yang terperangkap di inti. Lingkungan tumor asam memungkinkan pelepasan aktif senyawa ini, penghambat replikasi DNA yang diketahui dengan sifat fluoresen. Contoh menarik dari theranostics anti-kanker adalah polimer PLGA nanocarrier multifungsi yang dirancang untuk High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) dikombinasikan dengan pengobatan kemoembolisasi transarterial dari model karsinoma hepatoseluler pada kelinci. Cangkang nanokapsul mengandung Fe3O4 magnetik sebagai senyawa kontras untuk MRI, dan perfluoroheksana hidrofobik dienkapsulasi ke dalam inti. HIFU adalah metode untuk pengobatan kanker lokal berdasarkan suhu tinggi yang menyebabkan kerusakan jaringan. Karena perfluoroheksana dapat meningkatkan deposisi energi dalam jaringan kanker, perfluoroheksana merupakan zat peningkat untuk HIFU. Secara bersamaan, embolisasi pembuluh darah di tumor memungkinkan penyimpanan lebih banyak nanocarrier di dalam tumor dan meningkatkan kemanjuran terapi.

Nanocarrier responsif multifungsi, cerdas, dan dual-stimulus, difungsikan dengan folat untuk pengiriman aktif doxorubicin dan indocyanine green (ICG), juga telah diperoleh menggunakan PLGA – polietilen glikol – poli (N-isopropil akrilamida). ICG dikenal sebagai agen pencitraan fluoresensi dekat-inframerah (NIR), serta fotosensitizer dalam terapi fotodinamik (PDT), atau agen fototermal dalam terapi fototermal (PTT). Pada saat yang sama, nanokristal Fe/FeO ditambatkan dengan polimer PLGA, akhirnya membentuk cangkang nanocarrier multifungsi. Nanocrystals Fe/FeO adalah agen kontras MRI, dan mereka dapat memberikan informasi diagnostik tambahan yang tepat tentang lokasi dan ukuran tumor yang tepat. Setelah iradiasi dengan laser NIR, nanocarrier menyusut dan terdegradasi, melepaskan doxorubicin dan ICG sementara Fe/FeO secara bersamaan terdegradasi di lingkungan tumor asam, yang mengarah pada produksi ROS yang berlebihan sebagai akibat dari reaksi Fenton. Hasil yang diperoleh pada model tumor tikus menunjukkan bahwa hal itu dapat membantu mengatasi resistensi tumor terkait hipoksia terhadap PDT. Wang et al menunjukkan bahwa masalah kekurangan oksigen dalam tumor secara signifikan membatasi efektivitas PDT, yang dapat diselesaikan dengan pengiriman simultan dari fotosensitizer, dalam hal ini meso-tetra (p-hidroksifenil) porfin dan katalase, enzim yang menguraikan H2O2 tumor endogen menjadi air dan oksigen. Pendekatan ini dimungkinkan karena penggunaan nanocarrier polimer unik yang diperoleh karena kopling kovalen katalase, meso-tetra (p-hydroxyphenyl) porphine, dan PEG, dan tambahan diberi label dengan 99mTc4+ untuk in vivo single-photon emission computed tomography imaging.

ICG mengubah energi cahaya NIR menjadi panas lokal yang mengarah ke ablasi jaringan kanker. Namun, stres seluler yang diinduksi selama terapi ini dapat mengaktifkan autophagy dalam sel kanker, yang merupakan proses kompleks yang menghilangkan struktur seluler yang rusak. Ini dapat meningkatkan kelangsungan hidup sel tumor dan perkembangan tumor lebih lanjut. Itulah sebabnya Wu et al telah mengusulkan sistem multifungsi lain untuk pengiriman ICG dan meningkatkan efektivitas PTT. Ia menggunakan nanocarrier yang terbuat dari malPEG-b-poly (l-phenylalanine-co-l-aspartic acid), sarat dengan ICG dan primaquine - autophagy inhibitor. Permukaan nanocarrier telah dimodifikasi dengan menempelkan secara kovalen pada polimer yang disebut sel-penetrating peptide (CPP, Cys-KRPTMRFRYTWNPMK), memungkinkan pelindung seluruh kapsul sebagai hasil dari pengikatan asam hialuronat (HA). HA secara aktif mengarahkan nanocarrier ke tumor karena interaksi dengan CD44 (reseptor HA). Kemudian, korona HA didekomposisi di lingkungan asam tumor, memperlihatkan CPP yang memfasilitasi penyerapan nanocarrier. Efek anti-kanker dari nanocarrier ini telah dikonfirmasi oleh studi in vivo.

Pembawa nano bismut selenide PEGylated yang cerdas dirancang untuk menghasilkan doksorubisin dan agen lain yang digunakan dalam PDT/PTT, yaitu klorin (Ce6). Jebakan obat kecil dalam bismut selenide sederhana karena struktur mesopori dan berongga (struktur seperti spons). Perlu ditekankan bahwa karena penelitian sebelumnya mengkonfirmasi kegunaan bismut selenide sebagai agen kontras computed tomography, nanocarrier ini memungkinkan pencitraan bimodal tumor, fluoresensi, dan CT. Pencitraan fluoresensi mengkonfirmasi akumulasi tumor yang efisien dari nanocarrier dan pemberantasan tumor yang luar biasa. Ini dihasilkan dari efek sinergis dari doxorubicin dan ablasi tumor yang diinduksi PTT/PDT. Pada saat yang sama, analisis toksisitas mengungkapkan, nanocarrier tidak berbahaya bagi jaringan sehat. Spesifisitas terapi yang tinggi dihasilkan dari pelepasan obat selektif terutama di tumor. Protonasi gugus amino DOX di bawah kondisi tumor asam diubah, menyebabkan peningkatan hidrofilisitas obat dan pelepasannya dari nanocarrier.

Selain itu, pada penyinaran laser NIR, ada juga pelepasan obat dari nanocarrier di tumor. PEGylated, biodegradable berongga organosilica nanocarrier organosilika diperoleh untuk memberikan hingga 3 senyawa anti-kanker yang berbeda. Selain ICG, mereka mengandung gemcitabine dan 17 AAG, penghambat protein kejut panas. Penggunaan 17AAG memungkinkan untuk mengatasi termoresistensi tumor, fenomena yang diatur oleh protein kejutan panas yang bertanggung jawab atas berfungsinya mekanisme pertahanan kanker tertentu, yang mempengaruhi efek anti-kanker PTT.
Contoh unik dari nanocarrier teranostik dapat berupa nanopartikel peptida yang memiliki sifat fluoresen. Tim Fan et al memperoleh nanopartikel rakitan sendiri berdasarkan ion okta-peptida siklo - [(D-Ala-L-Glu-D-Ala-L-Trp) 2-] dan Zn2+ dan menggunakannya untuk menghasilkan senyawa kemoterapi , epirubisin. Studi yang dilakukan pada model kanker kerongkongan tikus menunjukkan bahwa Zn2 + - peptida siklik terkoordinasi yang membentuk nanopartikel ini memancarkan fluoresensi NIR karena kurungan kuantum dalam struktur nano yang memungkinkan tumor dicitrakan tanpa menggunakan senyawa pencitraan lainnya. Kehadiran RGD di permukaannya memastikan akumulasi nanokapsul yang cukup pada kanker
Patut dipertanyakan mengapa begitu sedikit pembawa nano polimer yang dimaksudkan untuk pengangkutan obat kanker yang difungsikan dengan ligan tertentu (yaitu antibodi monoklonal anti-CD19 atau anti-Her2/ErbB2 untuk penargetan aktif pembawa nano ke sel kanker yang mengekspresikan antigen ini secara berlebihan).

Diyakini bahwa nanopartikel yang ditargetkan secara aktif lebih efektif mempengaruhi kanker. Namun, retensi bahkan bahan nano yang dimodifikasi pada tumor bergantung pada EPR. Karena sebagian besar studi tentang efek EPR telah dilakukan pada model hewan pengerat, diragukan apakah efek ini terjadi pada manusia dan apakah fungsinya bergantung pada jenis kanker. Juga, dalam kasus tumor yang muncul pada manusia, volume tumor yang signifikan adalah elemen dari apa yang disebut lingkungan mikro tumor seperti fibroblas terkait tumor, sel imun, dan matriks ekstraseluler, yang menghambat penetrasi nanoformulasi ke dalam tumor. Selain itu , heterogenitas intratumor membuat sulit untuk memilih target molekul yang sesuai dan menghambat nanopartikel yang ditargetkan secara aktif. Juga harus disebutkan bahwa sebagian besar ligan untuk obat nano yang ditargetkan secara aktif hanya mempengaruhi sel kanker tanpa mempertimbangkan sel pembentuk lingkungan mikro tumor lainnya. Masalahnya juga kurangnya metode yang efisien dan murah untuk memastikan perlekatan ligan, terutama yang memiliki struktur kompleks daripada RGD atau folat (misalnya antibodi) sambil mempertahankan aktivitas biologisnya. Hal ini membuat produksi obat nano yang ditargetkan menjadi mahal dan tidak efisien dari segi biaya. Faktor-faktor ini mungkin berkontribusi pada fenomena yang diamati di klinik, yang menunjukkan kurangnya peningkatan efektivitas banyak obat yang diberikan dalam formulasi nano dibandingkan dengan bentuk bebasnya.