Formulasi Vaksin Konvensional

Read Also

Formulasi vaksin konvensional telah membentuk dunia, berkontribusi pada pemberantasan cacar, dan untuk mengendalikan penyakit menular lainnya (misalnya, campak, gondok, tetanus). Sebagian besar dari kita telah divaksinasi di beberapa titik dalam hidup; biasanya, kami rutin mendapatkan vaksin tetanus, dan kami mendapatkan vaksinasi tahunan untuk melindungi kami dari jenis flu baru. Formulasi vaksin konvensional efektif terutama melawan patogen yang mempertahankan profil antigeniknya (misalnya, campak dan gondok). Kemanjuran yang lebih rendah dan kebutuhan untuk memperluas kandungan antigenik vaksin atau pemberian vaksin baru setiap tahun ditemukan untuk patogen yang sangat mutan (misalnya, virus influenza dan pneumokokus). Akhirnya, kekhawatiran utama tentang vaksin konvensional adalah ketidakefektifannya terhadap patogen yang mengubah antigennya setelah infeksi (HIV). Lebih lanjut, vaksin konvensional dan bahan pembantu yang digunakan dalam formulasi terutama diarahkan untuk memperoleh respon imun humoral yang diperantarai sel B. Namun, dalam banyak kasus, baik sel B saja tidak cukup untuk menangani patogen dan membutuhkan dukungan dari sel T penolong atau infeksi patogen dan tempat tinggal bersifat intraseluler, membutuhkan sel T sitotoksik untuk eliminasinya. Yang penting, vaksin saat ini, terutama yang diberikan kepada populasi lanjut usia, bias gender; kemanjuran vaksinasi semacam itu (awalnya flu dan pneumokokus) lebih tinggi pada wanita daripada pria, faktor yang mengkhawatirkan, mengingat SARS-CoV2 lebih parah menyerang pria. Situasi saat ini, dengan pandemi SARS-CoV2 yang sedang berlangsung, telah menyoroti sekali lagi pentingnya memiliki vaksinasi yang efektif untuk mengimunisasi populasi umum di seluruh dunia.

Vaksin yang diberikan secara konvensional kebanyakan diberikan melalui injeksi, intramuskular, subkutan, atau intradermal. Dengan demikian, mereka biasanya memerlukan kondisi khusus untuk transportasi dan penyimpanan. Proses formulasi dengan demikian didasarkan pada persiapan bubuk padat yang akan dilarutkan sebelum digunakan. Dua fokus utama dalam pengembangan formulasi untuk vaksin adalah stabilitas produk akhir, yang akan mempengaruhi kondisi penyimpanan, dan penambahan adjuvant, khususnya vaksin berbasis subunit, karbohidrat, atau toksoid untuk meningkatkan imunogenisitasnya.

Terlepas dari keberhasilan yang dicapai dalam mengendalikan cacar dan penyakit lainnya, ada beberapa keterbatasan yang terkait dengan vaksin konvensional, yang menunjukkan perlunya vaksin yang lebih baik dan lebih aman.

Ajuvan untuk persiapan vaksin

Adapun adjuvant, otoritas pengatur memiliki pedoman khusus yang mengatur pemilihan dan kontrol kualitas adjuvant, termasuk tes untuk mengevaluasi stabilitas adjuvant saja dan kompleks antigen-adjuvant. Selanjutnya, adjuvant saja dan formulasi akhir harus melalui penilaian praklinis dan klinis yang ekstensif tentang keamanan dan kemanjuran, diukur dalam kemampuan untuk merangsang sistem kekebalan terhadap patogen. Daftar adjuvant yang disetujui dari badan pengatur mencakup 9 adjuvant. Bahan adjuvant yang paling banyak digunakan adalah tawas, terbuat dari garam aluminium partikulat, yang membentuk depot di tempat pemberian. Cara kerja yang tepat dari tawas masih diselidiki dan mencakup beberapa jalur: penyajian antigen pada partikel tawas meningkatkan interaksi dengan APC; tawas itu sendiri dapat berinteraksi dengan lipid pada membran APC, mengaktifkan sel, dan tawas mengaktifkan inflammasome, menghasilkan aktivasi imunitas bawaan. Sebagai alternatif, emulsi minyak dalam air (misalnya, MF59) tidak berinteraksi secara langsung dengan APC tetapi memodifikasi konteks imun di sekitar tempat pemberian yang memfasilitasi migrasi APC. Ukuran emulsi droplet sangat penting untuk kemanjuran vaksinasi; partikel terlalu kecil memiliki kemanjuran lebih rendah dari 160 nm. Monophosphoryl lipid A (MPLA) berasal dari bakteri dan mengaktifkan toll-like receptor 4. MPLA saat ini diproduksi sebagai analog sintetik dengan sintesis alih-alih mengandalkan ekstraksi dari bakteri. Saponin adalah molekul alami yang diekstraksi dari tanaman dan biasanya dikombinasikan dengan kolesterol untuk menurunkan toksisitasnya. Mereka meningkatkan pengambilan antigen oleh APC dengan berinteraksi dengan area kaya kolesterol pada membran sel APC. Terakhir, virosom, yang digunakan untuk vaksin flu, dibuat dari liposom dengan struktur menyerupai virus, karena formulasinya dari partikel virus kosong (biasanya dari virus influenza). Jenis adjuvant lain saat ini dalam pengembangan klinis, termasuk urutan DNA sebagai CpG, polielektrolit, dan vesikel membran luar yang berasal dari bakteri.

 

Aspek stabilitas vaksin

Kerugian utama dari vaksin konvensional, persyaratan penyimpanan termasuk rantai dingin, berdampak pada distribusi dan penimbunan di seluruh dunia. Formulasi vaksin yang berbeda menunjukkan stabilitas yang berbeda terhadap suhu, seperti yang dirangkum dalam skala ordinal pada Gambar.

Gambar Stabilitas vaksin umum untuk membekukan dan stres panas dalam skala ordinal. a. vaksin konvensional. b Vaksin yang baru diperkenalkan dalam praktik klinis. BCG Bacille Carmen Guerin, DTP difteri–tetanus–pertusis, hepatitis A Hep A, hepatitis B HepB, vaksin poliomielitis oral OPV, Hib: Haemophilus influenza tipe b, virus papiloma manusia HPV, vaksin polio tidak aktif IPV, JE Japanese ensefalitis, Men A meningitis A, Polisakarida meningitis Men PS, MMR campak–gondong–rubella, Penta DTP + HepB + Hib, vaksin rotavirus Rotarix® dan Rotateq®, toksoid tetanus TT, vaksin polisakarida tifoid Typhim Vi®

Khususnya, formulasi cair, dengan atau tanpa bahan adjuvant, lebih sensitif terhadap kerusakan akibat pembekuan; dengan demikian, mereka membutuhkan pendinginan yang dikontrol dengan hati-hati. Sebaliknya, jenis vaksin (inaktif, subunit, dan toksoid) berdampak pada stabilitas terhadap panas. Virus yang tidak aktif adalah yang paling sensitif terhadap panas, sedangkan toksoid dan subunitnya paling sedikit. Ini sangat penting untuk vaksin flu, dan penelitian telah difokuskan pada stabilisasi dengan mengeringkan larutan menjadi bubuk padat, menjaga keampuhannya. Teknik pengeringannya adalah spray drying, freeze-drying, spray freeze-drying, vacum, atau air-drying. Serbuk yang diperoleh kemudian cocok juga untuk rute pemberian alternatif, termasuk dermal, paru, hidung, oral, dan mencegah fobia jarum.

Masalah utama yang muncul saat mengeringkan larutan yang mengandung antigen adalah sensitivitas antigen terhadap panas, dingin, geser, dan dehidrasi. Dengan demikian, eksipien pelindung terpilih, seperti L-leusin, laktosa/trehalosa, dan manitol/dekstran, secara rutin digunakan dalam proses formulasi. Khususnya, dalam kasus vektor Adenovirus manusia tipe 5, kombinasi eksipien yang mempertahankan aktivitas terbaik setelah pengeringan semprot adalah manitol/dekstran, yang memungkinkan penyimpanan pada suhu kamar, bukan −80 °C. Pemilihan bahan penstabil yang sesuai tergantung pada jenis vaksin: dalam dua jenis vektor rekombinan, virus berselubung atau yang tidak berselubung, jenis penstabil yang memberikan efek terbaik berbeda. Di hadapan membran lipid, dalam virus yang diselimuti, trehalosa menghasilkan perlindungan virus yang lebih tinggi, karena pembentukan ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan lipid dari membran virus. Sebaliknya, untuk adenovirus yang tidak berselubung, manitol karena ukurannya yang lebih kecil lebih efektif menggantikan molekul air yang mengelilingi kapsid. Dengan demikian, optimalisasi parameter formulasi yang cermat pada tahap pertama pengembangan produk vaksin harus mencakup juga analisis eksipien terbaik untuk menstabilkan antigen dalam status vitrifikasi. Namun, formulasi antigen dan adjuvant dalam nanopartikel atau microneedles dapat berkontribusi untuk memecahkan masalah stabilitas.