Sistem Nanopartikel Multifungsi untuk Imunoterapi Kanker

Read Also

Nanopartikel polimer multifungsi telah dikembangkan untuk berbagai aplikasi biomedis, khususnya untuk diagnosis klinis dan terapi penyakit rumit seperti kanker. Dalam beberapa tahun terakhir, terjemahan klinis dari berbagai sistem nanopartikel seperti mesoporous silica (MSN), magnetic nanoparticles (MNPs), ceria nanoparticles (CNPs), carbon-based nanomaterials (CBNs), gold nanoparticles (AuNPs), dan nanopartikel polimer (alami, sintetis, dan semi-sintetis), telah diterapkan secara luas untuk imunoterapi kanker. Di antaranya, nanopartikel polimer telah mendapatkan perhatian yang luar biasa untuk imunoterapi kanker karena biokompatibel, tidak beracun, dan mudah dimanipulasi untuk aplikasi fungsional. Banyak polimer, seperti kitosan, poli(ε-kaprolakton) (PCL), poly(lactide acid) (PLA), polystyrene, dan poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) telah disetujui oleh Departemen Pangan AS. dan Drug Administration (US-FDA) untuk penggunaan klinis yang aman dan efisien dalam biomedis. Selain itu, biodegradabilitas, biostabilitas, dan biokompatibilitas bahan polimer menjadikannya biomaterial yang cocok untuk sistem penghantaran obat terkontrol dalam kemoterapi dan imunoterapi. Nanomaterial ini dapat digunakan sebagai kandidat yang menjanjikan untuk penargetan kanker yang efektif dan untuk mengantarkan molekul yang dimuat ke situs yang diinginkan dengan kemanjuran yang lebih baik, sehingga meningkatkan aktivasi sistem kekebalan. Ukuran nano (berdiameter 1-1000 nm) dan bentuk konjugat obat yang dapat dikirim dari nanopartikel polimer seperti polimer yang memuat obat, formulasi nano polimer-lipid, dan konjugat antibodi obat polimer saat ini memainkan peran penting dalam kemajuan terapi berbasis nanomedicine.

Demikian pula, fitur fisio-kimia nanopartikel polimer seperti ukuran morfologi, muatan, bentuk, berat molekul, dan laju degradasi menentukan aplikasinya dalam imunoterapi antikanker. Sifat-sifat ini dapat memicu bahan nano yang dikirim untuk menghasilkan peristiwa fungsional internalisasi seluler, dinamika interaksi sel bahan nano, biodistribusi, clearance, penargetan tumor, dan potensi akumulasi untuk menginduksi dan memperkuat respons sel T untuk aktivasi yang dihasilkan dari imunoterapi. Selain itu, polimer alami dari sistem nanopartikel berlapis kitosan dan turunan asam hialuronat dapat berfungsi sebagai adjuvant terkait kekebalan potensial yang mengekspos efisiensi imunostimulator dan imunomodulator melalui mempromosikan beberapa sinyal inflamasi sel inang. Berbeda dengan semua efek menguntungkan ini, sifat imunostimulator dan antigenik dari polimer itu sendiri dianggap tidak diinginkan pada pemanfaatan nanopartikel polimer sebagai pembawa untuk mengirimkan antigen dan adjuvant.

Imunoterapi untuk kanker menggunakan sistem nanopartikel polimer sebagian besar telah didorong oleh pendekatan strategis khusus vaksin di mana zat terkait sel tumor digunakan untuk melawan kanker. Nanopartikel polimer yang membawa zat penghambat sel kanker dan obat yang dikirim ke lokasi tumor menginduksi apoptosis dan mencegah kekambuhan kanker dengan meningkatkan sistem kekebalan inang. Saat ini, ada beberapa vaksin yang telah dikembangkan untuk mengobati penyakit yang berhubungan dengan virus patogen, seperti human papillomavirus (HPV) hepatitis B virus (HBV). Selain itu, ada berbagai macam vaksin imunoterapi kanker yang saat ini berada pada tahap uji klinis yang berbeda. Vaksin kanker dikembangkan untuk menginduksi imunogenisitas anti-tumor pada pasien dengan menargetkan antigen yang diekspresikan secara berbeda pada berbagai tahap tumor. Namun, masalah yang ada dari vaksin ini adalah toksisitas yang berkepanjangan pada pasien. Untuk mengatasi masalah ini, beberapa vaksin kanker perangsang kekebalan berbasis nanopartikel polimer dengan toksisitas non-spesifik minimal sedang dalam uji klinis, dan beberapa di antaranya disetujui untuk aplikasi terapeutik. Bergantung pada penggunaan kendaraan polimer, vaksin penargetan kanker dikodekan atau dimuat dengan berbagai bentuk peptida pelacak tumor, protein, lisat seluler aktif, atau antigen-pulsed dendritic cells (DCs). Vaksin khusus kanker biasanya diprogram untuk meningkatkan atau menghasilkan kekebalan anti-tumor melalui pengkodean adjuvant antigenik yang sesuai. Antigen ini dapat merangsang pematangan DC melalui produksi sinyal bahaya/kematian ketika mereka mengkodekan molekul penyaji antigen dengan sifat sel kanker. Antigen DC dapat dipicu dengan mempromosikan vaksin kanker untuk menginstruksikan sel T yang belum matang untuk mempromosikan sitotoksisitas yang dimediasi sel, sehingga menginduksi aspek imunologi pembersihan tumor. Vaksin kanker dirancang untuk menghasilkan kekebalan antigenik ke sel inang untuk potensi eliminasi sel kanker. Namun, antigen disampaikan dalam berbagai bentuk seperti tumor-associated antigens (TAAs) dan tumor-specific antigens (TSAs) secara luas digunakan untuk membuat vaksin tumor untuk manusia sebagai terapi pribadi. Dengan demikian, untuk mengembangkan dan fokus pada penelitian terhadap formulasi berbagai bahan polimer yang terkait dengan vaksin kanker terapeutik, penting untuk meningkatkan kekebalan yang diperlukan dengan memanfaatkan neoantigen yang diturunkan dari kanker dan adjuvant terapeutik.

Peran nanopartikel polimer dalam peristiwa terkait kekebalan telah diselidiki untuk mengatur beberapa sinyal imunogenik melalui terapi Immune checkpoint untuk menyeimbangkan sistem kekebalan dan homeostasis seluler. Inhibitor Immune checkpoint yang umum digunakan dalam terapi kanker dirancang untuk menghambat reseptor (misalnya, reseptor programmed cell death-1 (PD-1) yang biasanya diekspresikan dalam sel-T dan ligan (misalnya, PD-L1) yang diekspresikan oleh sel kanker. Selama pensinyalan imun, PD-1 sel T akan tertarik oleh sel kanker, yang mengakibatkan inaktivasi sel T sambil mempromosikan sekresi sitokin terkait tumor untuk menurunkan regulasi respons imun terkait kanker dan pertumbuhan tumor. Berbagai nanomaterial polimer dikembangkan untuk memberikan inhibitor Immune checkpoint spesifik lokasi, yang juga dapat digunakan untuk peningkatan simultan terapi penghambatan Immune checkpoint yang kuat. Terapi penghambatan Immune checkpoint untuk kanker menggunakan biomaterial sekarang terbukti potensi antikankernya melalui modulasi mekanisme kekebalan sel inang. Mereka juga ditetapkan sebagai alternatif terapi kanker konvensional. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar, prospek pendekatan pengiriman obat berbasis nanopartikel polimer untuk terapi immune checkpoint blockade (ICB) ditunjukkan dengan baik untuk peran mereka dalam melepaskan agen ke kelenjar getah bening, dan ke TME untuk mencapai imunoterapi kanker. Ini menunjukkan bahwa pendekatan pengobatan nano polimer yang melibatkan penggunaan berbagai antibodi yang difungsikan untuk fungsi modulasi imun dapat berfungsi sebagai agen untuk mengaktifkan APC/DC untuk peningkatan terapi ICB melalui regulasi molekul Immune checkpoint dan kematian sel tumor terkait sitokin di TME. Keberhasilan imunoterapi kanker berbasis immune checkpoint inhibitor, seperti Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab, Rituximab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Ibritomomab, Tositumomab, Cetuximab, Bevacizumab, BMS-986016 (BMS-ONO) dan GSK2831781 (110mAbs-ONO), DB36, DB71, DB15, dan CVN (small molecules) cukup menjanjikan. Perluasan penggunaannya untuk beberapa aplikasi dengan menggabungkan berbagai bahan polimer untuk penghambatan tumor saat ini sedang diselidiki. Selain itu, beberapa efek samping sedang dilaporkan. Efek samping ini dapat dengan mudah dihilangkan dan dikendalikan dengan memodifikasi sifat bahan polimer atau mengurangi dosis yang diberikan. Bersamaan dengan itu, beberapa pasien dalam perawatan klinis tidak menunjukkan respons yang tidak memadai terhadap terapi inhibitor Immune checkpoint. Masalah ini dapat diatasi dengan memodifikasi agen konvensional menggunakan zat polimer atau dengan mengubah rute pengiriman, atau juga dengan menggabungkan beberapa inhibitor checkpoint sebagai terapi kombinasi.

Gambar Nanopartikel polimer mengatur sistem limfatik untuk mengaktifkan DC untuk memfasilitasi sel T CD8+ di tumor microenvironments (TME) untuk meningkatkan respons imun anti-tumor. Aktivasi sitokin terkait kekebalan mengatur berbagai fungsi terkait kematian sel dari sel tumor dengan menangkap nanopartikel yang dikirim dari TME, yang selanjutnya memediasi ICD. Aktivasi imun yang dimediasi sel-T memicu apoptosis sel kanker di TME.

Gubin dkk. mendemonstrasikan terapi Immune checkpoint yang diperantarai anti-PD1-1/PD-L1 dan anti-CTLA-4 untuk hasil klinis dramatis mereka dalam berbagai bentuk kanker. Baik PD-1 dan PD-L1 menunjukkan peran penting dalam menyeimbangkan homeostasis imun tumor. Seperti yang telah dibuktikan dalam laporan sebelumnya, Immune checkpoint dalam pembentukan tumor dan diferensiasi sel T fungsional menjadi sel T yang habis secara umum diketahui sebagai faktor dalam menginduksi pelarian imun dan pengawasan selama tahap akhir kanker. Dengan demikian, mengembangkan nanopartikel polimer baru menggunakan bahan imunoterapi dapat melepaskan inhibitor immune checkpoint inhibitors (ICI) di lingkungan mikro tumor dan meningkatkan hasil terapi. Ini juga dapat mengatasi inefisiensi dan kerentanan ICI yang dikirim melalui degradasi dalam kondisi fisiologis. Oleh karena itu, enkapsulasi ICI oleh nanomaterial polimer muncul sebagai kandidat potensial untuk meningkatkan ICI menuju imunoterapi untuk kanker. Seperti yang dinyatakan di bagian sebelumnya, nanopartikel polimer dapat mencapai dan menstabilkan muatan yang dikirim untuk meningkatkan fungsionalitas pelepasan terkontrol dengan efek terapeutik yang ditingkatkan untuk waktu yang lebih lama. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa pengiriman lokal antibodi imunomodulator dengan pelepasan berkelanjutan menggunakan sistem nanopartikel polimer memiliki potensi imunoterapi yang menjanjikan. Dalam beberapa tahun terakhir, peningkatan penelitian imunoterapi dengan menerapkan sistem nanopartikel polimer telah meningkatkan akumulasi dan retensi ICI, dan meningkatkan pengembangan antibodi terkait untuk menargetkan jaringan tumor dan sel imun.