Potensi profil metabolomik memprediksi hasil multipenyakit individu

Read Also

Dalam sebuah studi baru-baru ini yang diterbitkan di Nature Medicine, para peneliti mengeksplorasi nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy-based metabolomic platform untuk memperkirakan risiko timbulnya beberapa kondisi medis.

Latar belakang

Stratifikasi risiko sangat penting untuk pencegahan penyakit. Selama dekade terakhir, informasi yang semakin kompleks tentang fenotipe individu telah tersedia di luar informasi demografis dan laboratorium konvensional. Sementara metabolit darah seperti kolesterol merupakan prediktor klinis yang mapan untuk risiko penyakit kardiovaskular, lebih banyak lagi yang dikaitkan dengan fenotipe penyakit umum. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah bergerak melampaui asosiasi penanda individu dengan menghubungkan profil metabolisme dengan penuaan, onset penyakit dan kematian, menghargai metabolom darah manusia sebagai refleksi langsung dari keadaan fisiologis.

Identifikasi yang cepat dan pencegahan faktor risiko yang terkait dengan perkembangan kondisi medis sangat penting. Belakangan ini, analisis metabolomik telah dilakukan untuk mengidentifikasi individu berisiko tinggi; namun, data metabolik dianggap tidak memadai untuk estimasi risiko penyakit insiden. Spektroskopi NMR memungkinkan penilaian molekuler yang cepat dan relatif hemat biaya dibandingkan dengan teknik metabolisme lainnya seperti spektroskopi massa.

Tentang studi

Dalam penelitian ini, para peneliti menyelidiki apakah profil metabolisme serologis serologis berbasis spektroskopi NMR dapat mencerminkan keadaan fisiologis sebenarnya dari individu dan menambah biomarker klinis untuk memperkirakan risiko pengembangan 24 kondisi, termasuk gangguan vaskular, metabolisme, pernapasan, neurologis, dan muskuloskeletal dan kanker di 22 pusat.

eural network (NN)dilatih untuk secara bersamaan mempelajari metabolomic states (METs) khusus untuk gangguan medis dari 168 penanda metabolisme yang dinilai secara kuantitatif di antara 117.981 individu dengan tindak lanjut 1.400.000 juta individu tahun dari United Kingdom (UK) Biobank (BB). Untuk memvalidasi temuan model, empat kohort yang berbeda dianalisis, yaitu, kohort Studi Rotterdam, kohort Whitehall II, studi ROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER), dan kohort studi Leiden Longevity PAROFF dianalisis menggunakan uji metabolisme 1H-NMR yang sama.

Selain itu, tiga kohort konsorsium BBMRI-NL dianalisis. Penanda termasuk metabolit asam lemak dan asam amino yang terkait dengan keseimbangan cairan dan metabolisme karbohidrat. Hubungan mereka dengan penanda klinis yang digunakan secara konvensional seperti kreatinin, albumin, dan glukosa dinilai. Pemodelan Cox Proportional Hazard (CPH) digunakan untuk analisis, dan hazard ratios (HRs) serta odds ratios (ORs) dihitung.

Untuk memaksimalkan generalisasi temuan studi, data dipartisi secara spasial oleh pusat perekrutan. Setelah mendapatkan estimasi akhir, prediksi set uji dikumpulkan oleh Whitehall II untuk analisis lebih lanjut. Data dianalisis berdasarkan jenis kelamin dan usia saja (Usia + Jenis Kelamin), oleh penaksir kardiovaskular berbasis American Heart Association (ASCVD), dan penaksir PANEL (termasuk penduga >30 dengan data pemeriksaan fisik, pengukuran laboratorium, dan kebiasaan gaya hidup.

Penaksir selanjutnya divalidasi oleh skor CAIDE dan FINDRISC untuk demensia dan type II diabetes (T2D), masing-masing. Selanjutnya, perkiraan NMR berkorelasi dengan tingkat insiden kondisi medis pada periode pengamatan dan dibandingkan dengan informasi klinis berdasarkan nilai delta indeks-C. Nilai SHAP (penjelasan aditif berbentuk) ditentukan untuk semua 24 penyakit yang diselidiki dan analisis UMAP (perkiraan dan proyeksi manifold seragam) dilakukan untuk mengidentifikasi metabolit mana yang paling memengaruhi risiko penyakit.

Hasil

Usia rata-rata populasi sampel adalah 58 tahun, dimana 54% adalah perempuan, dan peserta ditindaklanjuti selama rata-rata 12 tahun, dengan 1.435.340 tahun individu secara keseluruhan. MET dikaitkan dengan tingkat kejadian insiden dari kondisi yang diselidiki, kecuali kanker payudara, dan untuk perkiraan 10 tahun, kombinasi prediktor MET dan Usia + Jenis Kelamin menyamai atau mengungguli penduga lainnya.

Selanjutnya, data MET ditambahkan ke penduga klinis untuk delapan kondisi medis, termasuk T2D, gagal jantung, dan demensia. Nilai OR tinggi untuk T2D, abdominal aortic aneurysm (AAA), dan gagal jantung masing-masing adalah 62, 14, dan 11. Sebaliknya, nilai OR rendah untuk stroke serebral, major adverse cardiac event (MACE), fibrilasi atrium, semua penyebab demensia, dan COPD (hronic obstructive pulmonary disease), dan lebih rendah lagi untuk asma dan glaukoma.

Status metabolomik mengandung data estimatif yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan estimator klinis untuk glaukoma, katarak, dan kanker usus besar, kulit, prostat, dan jaringan rektal dan memiliki nilai estimatif yang lebih besar daripada estimator ASCVD dan Age+Sex untuk gangguan ginjal, T2D, dan gangguan hepar. Semua model yang diuji dikalibrasi dengan baik dalam kohort UKBB, dan empat temuan kohort eksternal memvalidasi peningkatan diskriminatif yang signifikan dengan menambahkan MET ke data penaksir Usia + Jenis Kelamin untuk PPOK, T2D, coronary heart disease (CHD), fibrilasi atrium, dan gagal jantung.

Selain itu, nilai indeks-C menunjukkan bahwa data MET secara signifikan ditambahkan ke penaksir PANEL komprehensif untuk delapan penyakit, termasuk COPD, T2D, MACE, PJK, gangguan ginjal, gagal jantung, dan demensia. Keuntungan diskriminatif umumnya diterjemahkan ke dalam keuntungan utilitas. Setelah penyesuaian data MET untuk prediktor klinis yang komprehensif, perkiraan HR yang disesuaikan untuk T2D (HRPANEL 2.5, HRge+Sex 3.8), gagal jantung (HRPANEL 1.5, HRAge+Sex 1.8), semua penyebab demensia (HRPANEL 1.5, HRAge+Sex 1.6), MACE (HRPANEL 1.4, HRAge+Sex 1.6), atau COPD (HRPANEL 1.4, HRAge+Sex 1.6) menunjukkan perbedaan yang jelas antara lintasan risiko insiden.

HR MET divalidasi secara eksternal dengan penyesuaian Usia + Jenis Kelamin untuk PJK, COPD, gagal jantung, semua penyebab demensia, dan fibrilasi atrium. Metabolit berdampak tinggi yang teridentifikasi meliputi glisin, tirosin, dan glutamin, metabolit metabolisme karbohidrat, albumin, kreatinin glycoprotein acetylation (GlycA), asetoasetat, dan aseton. Namun, selain albumin, kreatinin, glukosa, kreatinin/sistatin C, dan lipid, korelasi kuat tidak diamati antara data NMR dan penduga PANEL.

Hubungan yang luar biasa diamati antara kreatinin dengan AAA, glukosa, dan T2D dan GlycA dengan COPD dan kanker paru-paru. Albumin, kreatinin, leusin, tirosin, dan glutamin diidentifikasi sebagai kontributor paling dominan untuk perkiraan risiko semua penyebab demensia. Yang menarik, profil atribusi individu berisiko tinggi secara konsisten didominasi oleh kadar linoleic acid (LA), albumin, docosahexaenoic acid (DHA), glycine, dan histidine yang rendah.

Kesimpulan

Secara keseluruhan, temuan penelitian menyoroti potensi profil metabolomik berbasis NMR untuk menginformasikan risiko insiden beberapa gangguan medis secara bersamaan.

Journal reference:

Buergel, T. et al. (2022) "Metabolomic profiles predict individual multidisease outcomes", Nature Medicine. doi: 10.1038/s41591-022-01980-3. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01980-3