Demam Berdarah dan Virus Dengue

Read Also

Apa itu Demam Berdarah dan Virus Dengue?

• Dengue adalah infeksi yang ditularkan nyamuk yang disebabkan oleh virus RNA untai tunggal milik keluarga Flaviviridae yang dikenal sebagai Dengue virus (DENV).

• Hal ini ditularkan oleh berbagai spesies nyamuk Aedes betina, terutama Aedes aegypti diikuti oleh Aedes albopictus dan spesies Aedes lainnya.

• Virus dengue memiliki 4 serotipe yang berbeda secara antigen; DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4. Serotipe kelima (DENV-5) telah terdeteksi di Malaysia pada Oktober 2013.

• Penyakit ini terutama terjadi di daerah tropis dan subtropis dengan sekitar 390 juta infeksi virus dengue per tahun dimana 96 juta di antaranya bergejala.

• Dengan peningkatan dramatis dalam insiden demam berdarah global dalam beberapa dekade terakhir, sekitar setengah dari populasi dunia sekarang berisiko terkena penyakit ini.

Struktur dan Genom Virus Dengue

Gambar: Struktur dan genom virus dengue. (a) Representasi skematis protein struktural dalam partikel virus dengue yang belum matang dan matang. (b) Representasi skematis dari organisasi dan ekspresi genom flavivirus: daerah pengkode protein struktural dan nonstruktural dan topologi poliprotein dalam membran retikulum endoplasma.

• Genom virus dengue terdiri dari RNA positif-sense beruntai tunggal.

• Genom terdiri dari sepuluh gen yang diterjemahkan menjadi satu poliprotein tunggal yang mengkode tiga protein struktural, yaitu capsid (C), pre membrane (prM/M), envelope(E), dan 7 nonstructural proteins (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, dan NS5)

• Protein C sangat penting untuk enkapsidasi spesifik genom RNA-nya, protein M memainkan peran penting dalam pengaturan dan pematangan partikel DENV dan protein E yang ada pada permukaan virus sangat penting untuk perlekatan awal virus ke sel inang. Protein nonstruktural membantu dalam replikasi dan perakitan virus.

• Virus dengue secara kasar berbentuk bulat dengan diameter sekitar 50nm. Nukleokapsid terdiri dari RNA virus dan protein C yang membentuk inti virus.

• Nukleokapsid dikelilingi oleh lapisan ganda lipid dari amplop virus yang tertanam dengan 180 protein E dan M di seluruh lapisan.

• Virus dengue menunjukkan konformasi dan struktur permukaan yang berbeda selama pematangan dan infeksinya, dimungkinkan oleh fleksibilitas protein selubung.

• Protein E adalah antigen utama yang terpapar dari virus dengue dimana antibodi berkembang selama infeksi.

• Protein E dari empat serotipe DENV yang berbeda memiliki kesamaan 60-70% dalam urutan asam aminonya.

Epidemiologi Demam Berdarah

• Demam berdarah telah menjadi salah satu penyakit yang ditularkan oleh nyamuk paling luas di seluruh dunia dengan insiden meningkat 30 kali lipat dalam lima dekade terakhir.

• Ini endemik di 128 negara saat ini, sebagian besar menargetkan negara-negara berkembang. Wilayah yang paling umum termasuk Amerika, Asia Tenggara, dan Pasifik Barat, sementara Asia sendiri menyimpan hampir 70% dari insiden penyakit.

• Jumlah kasus DBD tertinggi secara global dilaporkan pada tahun 2022.

Penularan Virus Dengue

• Penularan virus dengue terjadi melalui gigitan nyamuk betina genus Aedes, terutama Aedes aegypti diikuti oleh Aedes albopictus dan Aedes polynesiensis tergantung pada wilayah geografis.

• Setelah memakan individu yang terinfeksi DENV, virus bereplikasi di usus tengah nyamuk, mencapai hemocoel dan hemolymph, dan selanjutnya menyebar ke jaringan sekunder lainnya seperti kelenjar ludah.

• Penelitian telah menunjukkan adanya partikel virus di dalam sistem saraf, kelenjar ludah, usus depan, usus tengah, lemak tubuh, sel epidermis, ovarium, dan sel-sel lapisan dinding tubuh internal nyamuk sedangkan ketidakhadiran mereka dari otot, usus belakang, dan tubulus Malpighian.

• Masa inkubasi ekstrinsik (extrinsic incubation period (EIP), yaitu waktu yang dibutuhkan dari masuknya virus hingga penularan sebenarnya ke inang baru, memakan waktu sekitar 8-12 hari dengan suhu antara 25-28°C.

• Setelah nyamuk terinfeksi, ia mampu menularkan virus sepanjang hidupnya.

• Sementara cara utama penularan DENV melibatkan vektor nyamuk, ada bukti kemungkinan penularan ibu (dari ibu hamil ke anaknya) yang tampaknya terkait dengan waktu infeksi selama kehamilan. Bayi yang dikandung dari ibu dengan infeksi DENV selama kehamilan dapat mengalami kelahiran prematur, berat badan lahir rendah, dan gawat janin.

Replikasi Virus Dengue

Berbagai tahapan dalam replikasi virus meliputi:

• Masuknya virus: Virus masuk ke dalam sel inang melalui endositosis yang diperantarai reseptor meskipun reseptor permukaan sel yang tepat belum diidentifikasi. Beberapa reseptor seluler yang mungkin termasuk berbagai glikoprotein (yaitu heparin sulfat), molekul adhesi interseluler spesifik sel dendritik-3-grabbing non-integrin, atau reseptor mannose. Glikoprotein E virus berinteraksi dengan reseptor dan memediasi perlekatan dan masuk melalui pembentukan endosom.

• Fusi membran dan pelepasan nukleokapsid: Setelah diinternalisasi, pH rendah endosom menginduksi perubahan konformasi protein E dan memediasi fusi membran virus dan endosom sel host, dan melepaskan nukleokapsid ke dalam sitoplasma.

• Replikasi translasi genom vRNA: Nukleokapsid terbuka untuk membuka mantel genom virus yang kemudian menggunakan mesin sel inang untuk mereplikasi dirinya sendiri. Ia menggunakan ribosom pada ER inang dan menerjemahkan RNA virus sense positif menjadi satu poliprotein. Poliprotein selanjutnya dipecah menjadi protein struktural dan nonstruktural individu oleh protease virus NS2B atau NS3 dan protease inang.

• Perakitan virus: RNA virus yang baru disintesis akan tertutup dalam protein C membentuk nukleokapsid dan memasuki RE kasar di mana ia akan diselimuti dan dikelilingi oleh protein M dan E.

• Pengangkutan partikel virus yang belum matang: Partikel virus yang belum matang berjalan melalui jalur sekretori - aparatus Golgi. PH rendah dari jaringan Golgi menyebabkan penataan ulang prM oleh protease furin dan akhirnya membentuk bentuk dewasa yang menular.

• Pelepasan virus dewasa: Virus dengue dewasa kemudian akhirnya dilepaskan dari sel dan mampu menginfeksi sel inang lainnya.

Patogenesis Demam Berdarah

• goog_1257886709Sebagian besar infeksi primer dengue dengan serotipe tertentu tidak menunjukkan gejala dan hanya menyebabkan penyakit demam ringan, meskipun beberapa individu dapat mengalami demam berdarah.

• Infeksi sekunder dengan serotipe yang berbeda dapat menyebabkan manifestasi klinis yang parah seperti demam berdarah dengue (DBD) atau dengue shock syndrome (DSS)

• Seseorang mengembangkan kekebalan setelah infeksi dari serotipe terhadapnya, namun, mereka masih rentan terhadap infeksi di masa depan dari serotipe virus lainnya karena kekebalan heterolog menurun secara bertahap dalam 1-2 tahun.

• Banyak virus, serta faktor pejamu, berkontribusi pada patogenesis DENV seperti antigen virus non-structural protein 1 (NS1), variasi genom virus dengue, RNA subgenomik, antibody-dependent enhancement (ADE), sel T, anti -Antibodi DENV NSI, dan autoimunitas.

• Setelah virus memasuki aliran darah seseorang melalui gigitan nyamuk, virus menginfeksi sel-sel kulit di dekatnya serta sel-sel kekebalan khusus yang dikenal sebagai sel Langerhans.

• Antigen virus kemudian dipresentasikan pada permukaan sel Langerhans yang berjalan ke kelenjar getah bening dan membantu mengaktifkan respon imun bawaan.

• Virus dengue selanjutnya menginfeksi makrofag dan monosit dan menyebar lebih lanjut ke seluruh tubuh yang mengakibatkan viremia pada individu.

Respon imun

• Untuk melawan virus, sel yang terinfeksi menghasilkan sejenis sitokin yang dikenal sebagai interferon yang mempengaruhi replikasi virus dan juga mengaktifkan respon imun bawaan dan adaptif.

• Setelah respon imun adaptif diaktifkan, sel B menghasilkan antibodi IgM dan IgG yang dilepaskan dalam darah dan cairan getah bening.

• Sel-sel ini mengenali partikel virus dan membantu menetralisirnya.

• Sel T sitotoksik juga membantu dalam respon imun adaptif.

• Sistem komplemen juga diaktifkan oleh respon imun bawaan.

 

Manifestasi Klinis Dengue

Infeksi dengue mungkin asimtomatik atau simtomatik menyebabkan demam yang tidak dapat dibedakan, demam dengue, demam berdarah dengue, atau sindrom syok dengue.

Demam tidak berdiferensiasi

Biasanya mengikuti infeksi primer tetapi juga dapat terjadi selama infeksi sekunder dan seringkali tidak dapat dibedakan dari infeksi virus lainnya.

Demam berdarah

Ini dapat terjadi selama infeksi primer atau sekunder. Biasanya membatasi diri dan berlangsung selama 5-7 hari. Beberapa gejala umum termasuk:

• Demam tinggi
• Sakit kepala parah (terutama di daerah retro-orbital)
• Artralgia
• mialgia
• Anoreksia
• Ketidaknyamanan perut
• muntah
• Ruam makula populer (dalam beberapa kasus)

Gambaran klinis juga bervariasi sesuai dengan usia pasien. Leukopenia dan trombositopenia biasanya diamati pada pasien dari segala usia. Beberapa kasus DF juga dapat menyebabkan komplikasi perdarahan seperti epistaksis, perdarahan gastrointestinal, perdarahan gingiva, hematuria, dan menoragia (pada wanita).

Demam Berdarah Dengue (DBD)

Biasanya terjadi setelah infeksi sekunder tetapi kadang-kadang dapat terjadi setelah infeksi primer juga. Ini menyebabkan timbulnya demam akut selama 2-7 hari dan pasien menunjukkan manifestasi hemoragik dengan tes tourniquet positif.

Gejala umum meliputi:

• Demam intermiten tinggi
• Sakit kepala parah
• Mialgia dan artralgia
• muntah
• Anoreksia
• Sakit perut akut

Selain itu, juga dapat menyebabkan manifestasi perdarahan seperti perdarahan dari gusi, petechiae, hematemesis, menoragia pada wanita, dan gangguan peredaran darah seperti tekanan darah rendah, takikardia, dll. Komplikasi lebih lanjut juga dapat mencakup ensefalitis, gagal hati, miokarditis, dan intravaskular diseminata koagulasi yang dapat menyebabkan perdarahan masif.

Sindrom Syok Dengue

Sindrom syok dengue ditandai dengan DBD disertai tekanan nadi tidak stabil, tekanan nadi menyempit, gelisah, kulit bernoda dingin, sianosis sirkumoral, dan gangguan peredaran darah. DSS umumnya dikaitkan dengan tingkat kematian yang tinggi pada pasien.

 

Diagnosa Virus Dengue

• Diagnosis infeksi dengue hanya berdasarkan gejala klinis tidak dapat diandalkan karena menghasilkan berbagai gejala yang seringkali tidak spesifik.

• Deteksi dini dan pengobatan infeksi dapat mencegah perkembangan manifestasi parah serta kematian pasien.

• Infeksi dengue dapat didiagnosis dengan teknik isolasi virus dalam media kultur yang sesuai, deteksi dengan tes amplifikasi RNA, deteksi antigen virus dengan ELISA, atau rapid kit tests.

• Deteksi antigen NS1 juga tersedia secara komersial untuk diagnosisnya yang memberikan hasil dalam beberapa jam. Kit antigen cepat dapat memberikan hasil dalam waktu kurang dari satu jam. Namun, tes ini tidak spesifik jenis dan tidak dapat membedakan serotipe virus penyebab infeksi.

• Isolasi virus, identifikasi serotipe, dan deteksi asam nukleat biasanya dilakukan untuk diagnosis hingga hari ke-5 infeksi.

• Teknik isolasi virus dan identifikasi serotipe menggunakan whole blood, serum, dan jaringan sebagai spesimennya dan memberikan hasil dalam waktu sekitar 1-2 minggu sedangkan prosedur asam nukleat memberikan hasil dalam 1-2 hari dan menggunakan jaringan, whole blood, serum, dan plasma sebagai spesimennya. ELISA dan tes cepat memberikan hasil dalam 1-2 hari dan 30 menit masing-masing dengan serum, plasma, whole blood sebagai spesimen dan dilakukan setelah 5 hari infeksi.

• Antibodi IgM terdeteksi dalam waktu seminggu setelah infeksi dan tetap demikian selama sekitar 3 bulan dan merupakan indikasi infeksi DENV baru-baru ini sementara antibodi IgG membutuhkan waktu lebih lama untuk berkembang di dalam tubuh tetapi tetap berada di dalam tubuh selama bertahun-tahun dan karenanya merupakan indikasi infeksi DENV masa lalu.

Pengobatan Demam Berdarah

• Pengobatan khusus untuk demam berdarah belum tersedia.

• Penggantian cairan dan terapi antipiretik dengan parasetamol atau asetaminofen dapat digunakan selama fase demam.

• Obat antiinflamasi nonsteroid seperti ibuprofen dan aspirin harus dihindari jika terjadi infeksi dengue. Pemberian cairan intravena dianggap wajib dalam kasus syok, muntah parah, dan sujud.

• Kristaloid merupakan pilihan pengobatan lini pertama cairan intravena.

• Perhatian utama perdarahan pada pasien dengan jumlah trombosit yang rendah harus dikelola dengan transfusi darah segar.

Vaksin DBD

• Vaksin tetravalen lebih disukai untuk melindungi individu dari keempat jenis virus dengue.

• Meskipun berbagai jenis vaksin (vaksin hidup yang dilemahkan, chimeric, DNA, dan subunit) telah menunjukkan hasil yang positif, tidak ada satupun yang cukup untuk penggunaan rutin.

• Dengvaxia telah dilisensikan dan tersedia di beberapa negara untuk orang-orang berusia antara 9 hingga 45 tahun.

• Namun, WHO telah merekomendasikan vaksin tersebut kepada orang-orang yang pernah mengalami infeksi dengue sebelumnya hanya karena vaksin tersebut meningkatkan risiko keparahan penyakit pada orang yang terinfeksi virus untuk pertama kalinya setelah vaksinasi mereka.

Pencegahan dan Pengendalian DBD

• Pengendalian perkembangbiakan nyamuk harus dilakukan dengan mencegah bertelur di atau dekat air melalui modifikasi dan pengelolaan lingkungan.

• Penutupan dan pembersihan air yang disimpan untuk keperluan rumah tangga harus dilakukan secara teratur.

• Penolak nyamuk, insektisida, koil, alat penguap, minyak, tirai jendela, dll. harus digunakan untuk mencegah gigitan nyamuk.

• Pakaian yang tidak terlalu banyak mengekspos kulit harus dikenakan di area dengan risiko infeksi dengue yang lebih tinggi.

• Program pendidikan dan penyadaran harus dilakukan untuk orang dan komunitas yang memberikan informasi kepada mereka tentang penyebab, gejala klinis, pengobatan, dan pengelolaan penyakit.