Imunoterapi sel T CAR pada kanker kolorektal

Read Also

Dalam sebuah studi baru-baru ini yang diterbitkan di Frontiers in Immunology, para peneliti menilai kemanjuran chimeric antigen receptor (CAR) T-cells dalam imunoterapi colorectal cancer (CRC).

Latar belakang

Sel-T CAR adalah imunoterapi berbasis sel baru melawan kanker yang dikembangkan secara genetik. Penerapan sel-T CAR telah mengubah pengobatan kanker hematologi. Sebelum terapi ini dapat dimodifikasi untuk mengobati tumor padat, seperti kanker kolorektal, diperlukan penelitian ekstensif. Pengobatan sel-T CAR untuk kanker kolorektal masih dalam tahap awal, dan data klinis yang tersedia sangat sedikit. Kelemahan yang signifikan dari pengobatan sel T CAR untuk kanker kolorektal termasuk toksisitas yang signifikan, kekambuhan, dan lingkungan mikro tumor yang tidak dapat ditembus.

Fitur biologis dari rekayasa sel-T CAR

Dalam penelitian ini, para peneliti menilai pengobatan sel T CAR untuk kanker kolorektal sehubungan dengan pengetahuan yang ada, hambatan yang teridentifikasi, dan perspektif masa depan.

Perawatan sel T CAR adalah imunoterapi yang dipersonalisasi berdasarkan sel T pengekspres CAR sintetik autologus atau alogenik yang telah direkayasa secara genetik. Molekul CAR terdiri dari bagian pengikat ekstraseluler, baik elemen tumor-specific antigen (TSA)-sensing atau variabel fragmen single-chain yang berasal dari antibodi. Ada juga jangkar transmembran yang dikombinasikan dengan domain pensinyalan dari kompleks rantai zeta reseptor sel-T dan molekul kostimulatori seperti CD28 dan 4-1BB.

Aktivasi sel T CAR muncul dari identifikasi langsung dan spesifik antigen tumor oleh domain ekstraseluler, yang mengarah pada pembunuhan sel kanker. Sel-T pasien biasanya ditransduksi dengan vektor gammaretroviral atau lentiviral untuk mengekspresikan CAR. Setelah sel T CAR diproduksi ex vivo, pasien menjalani kemoterapi lymphodepleting, jika perlu, dengan injeksi sel T CAR berikutnya.

Principles of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy/CAR T-cell manufacturing process. CAR T-cell production includes normal T-cell extraction from the patient’s peripheral blood, followed by enrichment and CAR vector delivery, using viral or non-viral vector systems, into the T-cells in vitro. The CAR T-cells is subjected to expansion before being re-injected into the patient’s bloodstream. Patients usually receive a lymphodepletion before CAR T-cell administration to improve the expansion of adoptively transferred T-cells. The CAR T-cells proliferate and attack tumor cells that carry the specific antigen against which the CARs are directed

Sel-T CAR memainkan peran yang menjanjikan dalam pengobatan CRC

Perawatan lini pertama bedah dan kemoterapi untuk pasien dengan CRC telah lama menghasilkan prognosis yang buruk. Pengembangan obat-obatan target-selektif dan efektif dimungkinkan oleh pemahaman yang lebih baik tentang proses yang berkontribusi terhadap perkembangan dan proliferasi tumor. Meskipun sel-T CAR adalah kandidat yang sangat baik melawan keganasan hematologis, kemanjurannya melawan tumor padat, seperti CRC, masih belum diverifikasi. Beberapa kelompok telah berkonsentrasi pada penelitian praklinis biologi sel T CAR untuk menetapkan teknik pengobatan yang aman dan memastikan keefektifannya dalam CRC.

Active and passive immunotherapy strategies in colorectal cancer. The immunotherapy treatments approved in recent years has widened the arsenal against colorectal cancer. Active immunotherapy includes cancer vaccines, checkpoint inhibitors, and oncolytic viruses. Cancer vaccine immunotherapy approaches are based on immunizing patients with cancer against their autologous cancers using either autologous tumor cell-derived vaccines, dendritic cell vaccines, peptide vaccines, DNA vaccines, or viral vector vaccines. Passive immunotherapy includes the use of immune checkpoint blockade, cytokines, and adoptive cell transfer of ex vivo educated immune cells

Molekul adhesi sel epitel

Salah satu penyelidikan praklinis pertama mempelajari dampak mematikan dari epithelial cell adhesion molecules (EpCAM) yang diarahkan sel T CAR. Sel epitel normal mengekspresikan EpCAM, glikoprotein transmembran, di permukaannya. Ekspresinya yang berlebihan terkait dengan peningkatan proliferasi sel, invasi, migrasi, dan metastasis. Metastasis peritoneal yang luas dan pembentukan asites diamati dalam model tikus imunodefisiensi in vivo dari kanker metastatik stadium akhir di antara manusia. Suntikan berulang sel T EpCAM-CAR menghambat perkembangan penyakit peritoneum pada tikus xenograft dengan tumor.

Antigen karsinoembrionik

Carcinoembryonic antigen (CEA) juga merupakan target sel T CAR anti-CRC yang telah dieksplorasi. CEA adalah glikoprotein imunoglobulin yang diekspresikan secara berlebihan pada berbagai keganasan manusia, termasuk kanker usus besar, paru-paru, lambung, pankreas, dan ovarium. CEA adalah salah satu indikator tumor prognostik dan diagnostik yang paling signifikan dan diekspresikan secara berlebihan di lebih dari 98% sampel jaringan CRC. Dengan demikian, pengobatan dengan target CEA memiliki potensi untuk menghasilkan teknik terapi CRC yang baru. Sel-T CAR yang menargetkan CEA telah menunjukkan aktivitas antikanker yang luar biasa baik in vitro maupun in vivo, yang sangat ditingkatkan dengan penambahan interleukin seperti interleukin (IL)-12.

Reseptor faktor pertumbuhan epidermal

Dalam model xenograft yang dibuat dengan ko-inokulasi sel tumor dengan sel T CAR, sebuah penelitian menemukan bahwa sel T EGFRvIII-CAR dikombinasikan dengan miR-153 benar-benar membasmi tumor. Temuan ini menunjukkan bahwa miR-153 menurunkan ekspresi indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO) -1 di antara sel CRC dan meningkatkan kemanjuran pengobatan sel T CAR. Oleh karena itu, kombinasi penghambat IDO1 dengan sel-T CAR berpotensi berfungsi sebagai pengobatan yang efektif untuk CRC dan tumor padat.

Studi juga menemukan bahwa sel rekayasa yang mengekspresikan CAR yang mampu mengikat molekul fluorescein isothiocyanate (FITC) (anti-FITC CAR T-sel) meningkatkan kemampuan sel T CAR untuk merawat tikus dengan estimated glomerular filtration rate (eGFR )-positif CRC tumor. Dalam model tikus immunocompromised, interaksi unik antara sel T CAR anti-FITC dan cetuximab berlabel FITC memperlambat perkembangan kanker usus besar.

Studi sel T CAR untuk CRC

Studi yang sedang berlangsung menyelidiki penerapan sel T CAR spesifik CEA pada pasien dengan CRC positif CEA. Tujuannya adalah untuk memverifikasi efikasi dan keamanan, serta untuk menentukan dosis dan jadwal infus yang tepat. Tujuan lain dari penyelidikan ini adalah untuk mengidentifikasi efek samping, khususnya sindrom pelepasan sitokin. Protokol untuk pemberian meliputi pengiriman transarterial hepatik dan sistemik, intervensi vaskular, dan infus intraperitoneal, sementara hasilnya ditunggu.

Juga sedang dievaluasi adalah teknik kombinatorial baru yang melibatkan human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-spesifik sel T CAR bersama dengan oncolytic adenovirus (CAdVEC). Adenovirus onkolitik mereproduksi dan menyebar secara eksklusif di dalam tumor, menambah sitotoksisitasnya, meningkatkan penetrasi tumor, dan mengembalikan penekanan kekebalan. CAdVEC adalah adenovirus yang dimodifikasi dengan komponen imunostimulan. Saat ini, uji coba Fase 1 sedang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan sel T CAR HER2 yang dikombinasikan dengan onkolisis.

Kesimpulan

Secara keseluruhan, temuan penelitian menunjukkan bahwa sel T CAR terus mengumpulkan bukti yang mendukung penerapannya sebagai metode imunologi yang layak untuk pengobatan kanker. Strategi ini telah secara signifikan meningkatkan perawatan pasien pada keganasan hematologis.

Journal reference:

Ghazi, B. et al. (2022) "CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?", Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full