Respon imun Bawaan Terhadap Infeksi Virus Penyakit Mulut dan Kuku

Read Also

Partikel yang terhirup yang mungkin mempengaruhi saluran pernapasan disaring dengan ukuran; yang lebih besar dari 10 m tetap berada di lapisan mukosiliar di rongga hidung dan saluran udara bagian atas, sementara yang lebih kecil dari 5 m dapat langsung menuju ke ruang udara distal tempat mereka difagosit oleh makrofag alveolar. Sebagian besar virion yang dihirup disimpan oleh lendir dan diangkut oleh aksi silia dari rongga hidung dan saluran udara bagian atas ke faring untuk ditelan atau dihilangkan dengan batuk.

Permukaan mukosa saluran pernapasan ditutupi oleh sel-sel epitel yang dapat mempertahankan infeksi virus; mekanisme pertahanan yang terkait dengan pertahanan lokal dan imunitas humoral dan seluler dengan demikian diperlukan untuk meminimalkan risiko infeksi. Membran mukosiliar adalah salah satu mekanisme pertahanan lokal tersebut; itu memanjang dari rongga hidung ke saluran udara distal di paru-paru. Ini terdiri dari lapisan lendir yang membersihkan lubang hidung dan menekan iritasi dan agen berbahaya. Sistem pernapasan memiliki dua jenis makrofag; yang pertama, terletak di interstitium, dan yang alveolar terletak di permukaan alveoli untuk melindunginya. Keduanya memenuhi fungsi pertahanan terhadap patogen, seperti penyerapan fagosit dari partikel yang dihirup dan (kurang efisien) fagositosis bakteri. Mereka adalah perusak alergen dan bertindak sebagai penyaji antigen sel-T, melepaskan mediator yang memungkinkan peradangan untuk memulai dan mengendalikan dan merombak dan memperbaiki jaringan paru-paru.

PRR yang berinteraksi dengan PAMP yang sesuai mengaktifkan fagositosis atau jalur pensinyalan yang merangsang produksi sitokin, ekspresi molekul adhesi dan co-stimulator. Toll-like receptors (TLR) telah menjadi PRR sistem pernapasan yang dipelajari secara mendalam hingga saat ini. Mereka telah diklasifikasikan sebagai reseptor membran, tipe 1, membran; mereka memiliki ektodomain yang terdiri dari leucine-rich repeats (LRR), yang bertanggung jawab untuk mengenali PAMP, dan domain sitoplasma, homolog dengan wilayah sitoplasma reseptor IL-1 yang dikenal sebagai domain TIR yang diperlukan untuk pensinyalan hilir. Ekspresi TLR yang lebih besar telah diidentifikasi dalam makrofag, DC, limfosit B, dan sel epitel mukosa saluran pernapasan.

Mengevaluasi respon sistem pernapasan menunjukkan bahwa sel epitel mukosa saluran pernapasan sangat rentan terhadap infeksi langsung oleh virus karena integrin, khususnya vβ6. Zhu dkk. menetapkan hubungan antara integrin ini dan sekresi IL-1 oleh makrofag, monosit, dan DC sebagai respons terhadap tumor necrosis factor (TNF). IL-1 membentuk bagian dari respon imun awal (demam, T-limfosit, dan aktivasi makrofag) yang mengintervensi pembaruan matriks ekstraseluler yang cepat dan memainkan peran kunci dalam patogenesis lesi vesikular, yang mengarah pada pembentukan sariawan.

Induksi TLR mengaktifkan jalur kontrol pensinyalan, pada gilirannya mengaktifkan gen antimikroba, produksi sitokin inflamasi yang menginduksi migrasi leukosit (kemotaksis), khususnya neutrofil, memprovokasi lebih banyak DC untuk matang, sehingga menginduksi lebih banyak molekul co-stimulator dan meningkatkan kemampuan penyajian antigennya. TLR dengan demikian berpartisipasi dalam mengembangkan respon imunitas adaptif langsung terhadap patogen.

Anggota keluarga ini (TLR) telah diklasifikasikan menjadi dua subkelompok menurut lokasi mereka; sepuluh populasi TLR telah dideskripsikan pada sapi; TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, dan TLR11 secara eksklusif diekspresikan pada permukaan sel dan TLR3, TLR7, TLR8, dan TLR9 terletak di vesikel intraseluler, seperti endosom, lisosom atau retikulum endoplasma. TLR intraseluler seperti itu bertindak sebagai pendeteksi asam nukleat virus dan mengaktifkan respons anti-virus sistem imun bawaan. Ekspresi TLR2 telah terlihat pada sel yang terinfeksi oleh virus asli dan sel yang ditransfeksi oleh vaksin DNA melawan FMDV. DC dan makrofag mengekspresikan TLR3 dan mengekspresikannya lebih kuat di CD8α+ DC yang memiliki afinitas tinggi untuk badan apoptosis yang terinfeksi virus. Ekspresi seperti itu juga dapat terjadi pada infeksi FMDV.

Penghalang mukosiliar disebutkan sebagai mekanisme pertahanan lokal pada awal bagian ini; lendir yang disekresikan oleh kelenjar merupakan bagian dari ini. Ini terdiri dari 95% air, 4% musin (glikoprotein dengan berat molekul tinggi yang memberikan viskositas dan elastisitas), serangkaian faktor perlindungan (yang spesifik membentuk kekebalan humoral), dan imunoglobulin (terutama mukosa secretory IgA (SIgA) (80% dari imunoglobulin dalam lendir hidung adalah SIgA) dan sirkulasi sistemik IgG, keduanya berkontribusi pada pertahanan antivirus di saluran pernapasan bagian bawah dan di lendir). Faktor perlindungan non-spesifik seperti lisozim, laktoferin, dan interferon (IFN) ditemukan pada tingkat yang lebih rendah.

Sistem pertahanan ini juga mengandung akumulasi jaringan limfatik non-enkapsulasi yang bertindak sebagai produsen sel respon imun sekunder atau perifer, yaitu, mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) menjadi agregat limfositik di mukosa gastrointestinal, saluran genital-urinaria, dan saluran pernapasan bawah dan atas. saluran, yang terakhir disebut nasal-associated lymphoid tissue (NALT). Sistem kekebalan alat pernapasan juga mencakup jaringan limfoid terkait bronkus (bronchus related-lymphoid tissue/BALT), amandel dan kelenjar gondok, dan imunitas seluler yang dimediasi makrofag alveolar dan bronkial. Agregat ini berfungsi sebagai titik proliferasi dan diferensiasi limfosit B setelah stimulasi antigen.

DC dan plasmacytoid DC (pDC) adalah antigen-presenting cells utama pada mamalia; mereka juga mengatur fungsi B-, T-limfosit, dan sel-sel kekebalan lainnya melalui sekresi sitokin. DC menghasilkan sejumlah besar IFN-α setelah infeksi virus; studi imunologi pada manusia dan tikus telah memastikan fungsinya dalam hubungan antara respon imun bawaan dan adaptif, menyimpulkan bahwa sel-sel ini dapat memanipulasi sistem kekebalan.

Heterogenitas DC yang cukup besar telah dijelaskan pada hewan kuku sumbing; mengkarakterisasi himpunan bagian DC, peran mereka dalam respon imun dan interaksi dengan FMDV dapat membantu untuk memperjelas pentingnya mereka sebagai penanda selama infeksi. Studi in vitro oleh Guzylack-Piriou et al. menunjukkan bahwa pDC babi tidak rentan terhadap FMDV dan tidak menghasilkan IFN-α setelah terpapar, sehingga memberikan virus kesempatan untuk bereplikasi dan menyebar. Namun, mereka juga menunjukkan bahwa FMDV menginfeksi pDC dan memulai siklus replikasi yang gagal menghasilkan tingkat ekspresi IFN-α yang tinggi dengan membentuk kompleks imun yang mengikat FcγRII (reseptor IgG Fc). Mereka menggunakan temuan ini untuk menunjukkan bahwa ketika tingkat Abs spesifik terhadap FMDV rendah dan tidak mampu menginduksi perlindungan selama tahap pertama respon adaptif, mereka masih cukup untuk memediasi infeksi virus pDC dan menginduksi pelepasan IFN-α berikutnya yang diperlukan untuk menghilangkan virus.

Bautista dkk. mengevaluasi efek FMDV pada DC yang diturunkan dari kulit babi secara in vitro. Meskipun virus menginfeksi sel, tidak ada replikasi virus, produksi protein virus atau keturunan virus yang terlihat di dalamnya, juga tidak ada efek fagositik atau ekspresi molekul co-stimulator permukaan sel; namun, IFN-α dan IFN- dilepaskan. Penurunan produksi IFN-α ex vivo diamati tiga hari pi di DC dan monosit diisolasi dari babi ketika distimulasi dengan protein virus dan/atau sintetis. Namun, kemajuan pesat infeksi FMDV pada babi menunjukkan bahwa tingkat IFN tidak cukup tinggi untuk memicu respons antivirus di sel epitel tetangga dan/atau titer virus yang dihasilkan oleh sel yang terinfeksi tidak cukup atau efisien untuk merangsang sekresi INFα/β oleh DC.

Guzylac-Piriou dkk. menunjukkan bahwa sekresi IFN-α pada babi tidak hanya bergantung pada aktivitas FMDV pada pDC babi tetapi juga memicu siklus replikasi virus yang gagal terkait dengan produksi IFN-α yang tinggi ketika virus diopsonisasi oleh IgG, menginfeksi pDC melalui FcγRII reseptor (CD32). Hal ini dapat menjelaskan mengapa hewan yang memiliki kadar Ab spesifik yang sangat rendah dapat dilindungi dalam jangka pendek setelah vaksinasi. Fungsi pDCs ini kemudian akan menghambat infeksi virus sampai tingkat Abs menjadi lebih efektif dan dapat meningkatkan respon imun protektif.

Sei dkk. menunjukkan bahwa frekuensi DC dan pDC yang bersirkulasi dalam jaringan darah sapi meningkat, mencapai puncak maksimum 3 sampai 4 hari pi setelah masuknya FMDV. Mereka juga mengamati bahwa sapi ini mengalami limfopenia, ekspresi MHC kelas II di DC dan molekul pDC menjadi berkurang secara drastis dan ada peningkatan produksi IL-10 oleh DC dan monosit; nilai-nilai ini kembali normal setelah penghapusan FMDV dari aliran darah. Pengamatan tersebut menyoroti bahwa FMDV mampu menekan awal respon imun adaptif yang efektif, merangsang produksi IL-10 oleh DC dan monosit, mengurangi ekspresi MHC II dan menghambat pemrosesan antigen oleh DC, meskipun merangsang peningkatan DC dan monosit.

Interferon, seperti IFN-α, IFN-β, dan IFN-γ, dan sitokin lainnya, seperti interleukin 6 (IL-6), IL-8, dan IL-12, telah terlihat terlibat dalam pemulihan dari infeksi. Konsentrasi plasma mereka menjadi meningkat setelah vaksinasi atau tantangan lapangan, menginduksi aktivasi monosit dan/atau makrofag, kemotaksis neutrofil, peradangan lokal yang diperkuat, dan regulasi molekul adhesi. Respon imun terhadap infeksi virus dimulai ketika interferon diekspresikan; ini menginduksi migrasi sel imun ke tempat infeksi, sedemikian rupa sehingga interferon telah digunakan sebagai pengobatan untuk mengendalikan infeksi tersebut.

IFN-α menghambat replikasi FMDV dan pelepasan sitokin ini melindungi babi dari infeksi berikutnya; namun, hewan yang rentan terinfeksi oleh virus mengembangkan viremia satu sampai tiga hari setelah infeksi dan presentasi klinis yang cepat dari penyakit, menunjukkan bahwa virus dapat memblokir atau mengatasi respon IFN-α awal yang dihasilkan oleh pDC dan mungkin sel lain

Keluarga interferon baru, IFN III atau IFN-λ, telah dijelaskan di banyak spesies selama dekade terakhir, termasuk manusia, tikus, babi, ayam, dan sapi (disebut boINF-λ3 pada yang terakhir). Meskipun efektivitasnya masih dipelajari, aktivitas antivirus yang diinduksi INF- telah ditunjukkan terhadap banyak virus, kebanyakan dari mereka bereplikasi di sel epitel, seperti virus influenza, respiratory syncytial virus (RSV), human metapneumovirus (hMPV), dan virus. virus corona. Hepatitis B dan C, HIV, dan virus herpes simpleks juga telah terbukti sensitif terhadap aktivitas IFN-λ dan, karena FMDV adalah patogen yang situs replikasi pertamanya adalah mukosa orofaringeal, telah diusulkan bahwa boIFN -λ3 diekspresikan pada hewan yang rentan sebagai mekanisme untuk mencegah dan melindungi mereka dari invasi virus tersebut (Gambar).

Gambar. Respon imun inang yang ideal terhadap FMDV. Anatomi, fisiologis, endositik, fagosit, dan hambatan inflamasi awalnya bereaksi terhadap FMDV: lendir yang dihasilkan oleh saluran pernapasan sel bersilia mempertahankan bagian dari partikel virus; neutrophils (Neu), eosinophils, dendritic cells (DC), macrophages (M), cytotoxic (CTL) dannatural killer (NK) lymphocytes, protein komplemen dan mediator inflamasi lainnya mulai bekerja. Sinyal stres memicu gdT dalam jaringan untuk mensekresi sitokin, sehingga menarik DC, makrofag, dan limfosit B yang bertindak sebagai antigen-presenting cells (APC). Sejumlah besar DC dan makrofag memfagosit FMDV, memprosesnya dan mengekspresikan antigen pada membrannya dengan intervensi major histocompatibility complex (MHC), ini dikenali oleh limfosit Th, sehingga menimbulkan diferensiasi Th1 dan Th2. Sitokin yang disekresikan oleh sel-sel ini merangsang proliferasi dan diferensiasi makrofag, neutrofil, DC, sel pembunuh alami, CTL, dan B-limfosit. soluble antigens (SA) virus mengikat sel-B Abs secara bersamaan dengan presentasi antigen oleh sel penyaji antigen; ini diikuti oleh sel-sel ini menjadi sel plasma yang mensekresi IgM, IgG, dan IgA, di mana IgM dan IgG mengopsonisasi partikel virus, merangsang fagositosis, menetralkan dan mengaktifkan activating antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), sementara IgA berkontribusi untuk mempertahankan partikel virus di mukosa, menghindari infeksi sel epitel. Sel target yang terinfeksi juga mengekspresikan protein virus dari sitosolnya bersama dengan intervensi MHC kelas I dan CTL dikenali, memungkinkan stimulus Th1 untuk menginduksi apoptosis sel yang terinfeksi. Pengikatan antigen pada reseptor limfosit B dan T memicu aktivasinya; ini dimediasi oleh jaringan sitokin kompleks (interleukins (IL), tumor necrosis factors (TNF), interferons (IFN), colony-stimulating factors (CSF) dan chemokines) yang menghubungkan sel satu sama lain, mengatur fungsinya dengan menginduksi atau menekannya sintesis atau sitokin lain dan reseptornya. Limfosit yang teraktivasi berkembang biak dengan ekspansi klonal, menghasilkan dua jenis sel: sel efektor dan sel memori. Sel efektor memiliki umur dan efek yang pendek dan mengatur respons terhadap patogen. Sel memori hidup untuk waktu yang lama, meningkatkan kecepatan dan intensitas respons imun jika patogen yang sama ditemukan lagi.

Beberapa kekhasan mengenai sistem kekebalan ruminansia tidak jelas, seperti jumlah sel γδT yang lebih besar dibandingkan dengan manusia dan tikus dan situasi mengenai babi tidak kalah kompleksnya. Jumlah sel γδT yang lebih besar telah dikaitkan dengan subpopulasi T yang mengekspresikan molekul workshop cluster 1 (WC1) pada ruminansia dan ortolognya pada babi. Populasi ini hanya diamati sampai saat ini pada mamalia berkuku belah (Artiodactyla); Sel γδT adalah limfosit γδT pertama yang dikembangkan dan ditemukan di jaringan terkait sel epitel, seperti kulit dan mukosa usus dan paru.

Telah dinyatakan bahwa respons γδT diarahkan terhadap patogen (virus, bakteri, dan parasit), memperkuat respons imun di tempat-tempat ini; juga telah diamati bahwa mereka menanggapi PAMP, menunjukkan bahwa mereka memainkan peran penting dalam respon imun bawaan dan bisa menjembatani respon imun dan adaptif. Penelitian mengenai babi telah menunjukkan bahwa vaksinasi darurat terhadap FMDV menggunakan vaksin potensi tinggi merangsang sel γδT untuk mensintesis sitokin dan kemokin, yang menunjukkan fungsi terkait respons bawaan untuk sel-sel ini pada infeksi FMDV atau mengenai vaksinasi terhadapnya. Sel-sel ini diisolasi dari sapi yang divaksinasi FMDV dan memiliki efek sitostatik dan sitotoksik pada sel yang terinfeksi.

Sel NK adalah bagian dari mekanisme kekebalan bawaan, memastikan eliminasi dini sel yang terinfeksi patogen dan dengan demikian mencegah penyebaran di antara inang dan individu yang sehat. Sel NK membedakan sel yang terinfeksi atau rusak dari yang sehat dengan mengaktifkan dan menghambat reseptor; ini mengenali molekul permukaan sel dan mempromosikan atau menghambat respons tipe pengenalan. Reseptor pengaktif mendeteksi molekul yang diekspresikan oleh sel yang terinfeksi dan merangsang aktivitas litik di NK yang memulai penghancuran sel yang terinfeksi dan reseptor penghambat mengidentifikasi sel sehat untuk melindunginya. Reseptor pengaktif yang terletak di limfosit NK mengenali berbagai macam ligan; banyak dari reseptor-reseptor ini disebut sebagai killer cell immunoglobulin (Ig)-like receptors (KIR) karena mereka memiliki domain struktural yang disebut Ig-fold (struktur seperti sandwich). Sistem imun adaptif menghasilkan IgG1 dan IgG3 Abs selama infeksi yang mengikat antigen patogen yang diekspresikan pada sel yang terinfeksi dan reseptor NK mengikat ke daerah Fc Abs, mengaktifkan NK, dan limfosit ini dapat menghancurkan sel yang terinfeksi. Mekanisme ini disebut antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) (Gambar).

Apa yang diketahui tentang kekebalan yang dimediasi NK terhadap patogen berasal dari penelitian pada manusia dan tikus; peran sel-sel ini pada hewan peliharaan masih belum jelas, terutama karena keragaman di antara spesies; Namun, penelitian telah meningkat mengenai sapi dan babi. Sel NK sapi ditemukan dalam darah tepi, hati, paru-paru, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang. Seperti pada spesies lain, sel NK sapi mengekspresikan reseptor sitotoksik alami seperti CD335, menghasilkan IFN-γ, melisiskan target sensitif dan tampaknya memiliki fenotipe CD335+/CD2+/−/CD8+/−/CD3−; NK diidentifikasi pada babi sebagai CD2+/CD8+/CD3− [48]. Telah diamati bahwa respons spesifik yang dimediasi NK lebih besar pada sapi yang terinfeksi daripada yang divaksinasi ketika mencoba memahami bagaimana sel NK berfungsi selama infeksi FMDV. Penelitian in vitro yang melibatkan sel NK dari sapi yang terinfeksi FMDV mengungkapkan tingkat sitotoksisitas yang tinggi tetapi sel NK babi memiliki sitotoksik minimal, bahkan terhadap sel yang terinfeksi FMDV.