Adenovirus

Read Also

Adenovirus adalah salah satu vektor yang paling umum digunakan dan dalam uji coba untuk pengiriman vaksin. Milik keluarga virus Adenoviridae, mereka adalah virus DNA untai ganda yang tidak berselubung dengan genom sekitar 30-40 kb panjangnya. Adenovirus tersebar luas di seluruh kingdom hewan, dan saat ini ada lebih dari 80 jenis human adenoviruses (HAdVs). Mereka dikategorikan ke dalam tujuh spesies, A sampai G, dengan spesies C serotipe 5 (Ad5) yang paling umum. Tropisme virus ditentukan oleh reseptor inang sel yang ditargetkan, dan berbagai jenis memungkinkan tropisme yang luas. Misalnya, spesies C HAd5 dan HAd2 mengikat coxsackie adenovirus receptor (CAR), diekspresikan pada sel endotel dan epitel; B spesies HAd35 mengikat CD46, dan spesies B1 HAd3 mengikat CD80/CD86 yang diekspresikan pada APC. Selain itu, tropisme dapat diubah dengan modifikasi kapsid untuk membuat virus Ad chimeric. Vektor dapat menjadi kompeten-replikasi atau cacat-replikasi, yang terakhir biasanya dengan menghilangkan early transcript 1A (E1A) dan E1B, keduanya diperlukan untuk replikasi. Selain itu, E3 sering dihapus karena tidak diperlukan untuk replikasi dalam kultur sel, dan penghapusan E4 mencegah kebocoran ekspresi gen awal. HAdVs diproduksi pada titer tinggi dalam kultur sel mamalia, dengan protein E1 disediakan dalam trans. Meskipun vektor memiliki ukuran insert yang relatif kecil yaitu 7,5 kb, vektor minimal adenovirus 'gutless', dengan sebagian besar gen virus dihapus, juga telah dikembangkan untuk memungkinkan penyisipan urutan asing hingga 38 kb. Genom virus adalah episomal, tetapi ada beberapa risiko integrasi karena replikasi dan transkripsi virus terjadi di nukleus sel inang.

Banyak penelitian pada model tikus telah menunjukkan bahwa HAdV menghasilkan antibodi kuat dan respon imun sel T; namun, serotipe berkontribusi pada sedikit variasi dalam fenotipe dan sifat fungsional sel T memori yang ditimbulkan oleh vektor. Respon imun bawaan termasuk produksi sitokin pro-inflamasi dan aktivasi komplemen juga telah dilaporkan. Namun, sifat Ad5 yang ada di mana-mana pada manusia menyebabkan melemahnya respons imun karena kekebalan yang sudah ada sebelumnya, ditunjukkan dalam uji coba vaksin HIV vektor Ad5. Dosis tunggal vaksin vektor Ad5 melawan COVID-19 menunjukkan produksi antibodi penetralisir yang bergantung pada dosis, dan respons sel T spesifik. Namun, sesuai dengan pengamatan sebelumnya, pada individu dengan konsentrasi tinggi antibodi spesifik Ad5, respons sel T dilemahkan, terutama pada dosis vaksin yang lebih rendah.

Oleh karena itu, jenis adenovirus yang lebih jarang seperti HAd26 dan HAd35 telah dikembangkan sebagai vektor untuk memerangi hal ini. Studi praklinis pada tikus menunjukkan bahwa vaksin COVID-19 vektor HAd26 menginduksi antibodi yang kuat dan respons sel T. Vaksin Ad26.COV2.S (Janssen, Beerse, Belgia) yang kekurangan replikasi juga menunjukkan perlindungan yang kuat terhadap gejala COVID-19 dalam uji coba pada manusia, dengan antibodi penetral yang kuat dan induksi respons sel T terhadap beberapa varian SARS-CoV-2 dari perhatian. Respon imun yang ditimbulkan tampaknya bergantung pada jenis vektor yang digunakan untuk pengiriman vaksin. Misalnya, vaksin virus Zika yang mengekspresikan Zika proteins precursor membrane (prM) dan envelope (E) melalui vektor HAd4 atau HAd5 (Ad4-prM-E atau Ad5-prM-E) keduanya menunjukkan perlindungan terhadap penyakit pada model tikus. Namun, vaksin Ad5-prM-E menginduksi imunitas humoral dan sel T, sedangkan Ad4-prM-E hanya menimbulkan respons sel T. Memang, administrasi Ad5-prM-E bersama vektor HAd4 yang diinaktivasi UV mengurangi antibodi anti-Zika, menunjukkan bahwa kapsid HAd4 dapat mengubah profil kekebalan terhadap respons sel T.

Adenovirus bukan manusia seperti bovine adenovirus (BAdV) dan chimpanzee adenoviruses (ChAd) memberikan jalan alternatif untuk memotong kekebalan yang sudah ada sebelumnya; memang, daerah hipervariabel ChAd dari protein hexon kapsid imunogenik terbukti cukup berbeda dari HAd5, dan antibodi HAdV yang sudah ada sebelumnya tidak bereaksi silang dengan vektor BAdV-3. Vektor BAdV yang menargetkan protein influenza menimbulkan respons humoral dan mediasi sel yang kuat pada model hewan kecil praklinis. Di antara adenovirus bukan manusia, vektor ChAd telah berkembang paling jauh dalam hal penggunaan pada manusia. Vaksin Ebola yang dikirim melalui vektor ChAd3 (ChAd3-EZO-Z) menunjukkan antibodi yang kuat dan respons sel T CD8 dalam dua percobaan kecil pada manusia, tanpa efek samping. Vektor ChAdOx1, yang berasal dari ChAdY25, telah berhasil digunakan dalam vaksin COVID-19 Oxford-AstraZeneca, dengan kemanjuran 62% setelah dua dosis. Kedua antibodi penetral antispike dan aktivasi sel imun terhadap SARS-CoV-2 diukur, dan Penelitian melaporkan aktivasi T cell receptor (TCR) yang beragam terhadap area berbeda dari protein lonjakan yang menunjukkan respons sel T yang kuat. Pemahaman yang lebih baik tentang kekebalan yang diinduksi vektor pada vektor HAd simian dan alternatif diperlukan untuk pengembangan vaksin virus baru dan untuk mengevaluasi penggunaannya dalam dosis penguat berulang.