Mekanisme yang Terlibat dalam Respon Imun Kulit

Read Also

Kulit adalah organ yang luas dan kompleks yang mencapai fungsi penghalang mendasar dan terdiri dari berbagai lapisan yang berkembang pada berbagai tahap kehamilan. Perkembangan epidermis adalah proses yang kompleks tetapi terkoordinasi yang melibatkan proliferasi sel, diferensiasi, dan langkah-langkah adhesi. Proses ini dimulai pada minggu-minggu pertama perkembangan embrio, dan stratifikasi meluas sampai akhir trimester pertama perkembangan embrio, yang berakhir dengan diferensiasi sel-sel berduri menjadi sel-sel granular dan cornified. Dermis diatur dalam tahap yang lebih lanjut dan terus maturasi minggu setelah lahir. Meskipun sel-sel sistem kekebalan di kulit biasanya tidak begitu melimpah, kepadatan dan keragaman sel-sel kekebalan yang besar dicapai setelah proses perkembangan yang kompleks, yang membentuk kulit sebagai organ penghalang khusus.

Sifat-sifat penghalang ini diberikan terutama oleh adanya stratum korneum, yang terdiri dari lapisan terluar kulit, terletak di epidermis yang layak dengan ketebalan sekitar 15 hingga 20 lapisan yang sebagian besar terdiri dari jaringan mati, dengan asumsi penghalang hampir tidak dapat ditembus untuk sebagian besar molekul dengan aktivitas terapeutik. Tetapi tidak hanya sifat intrinsik SC yang dapat mempengaruhi jalur transdermal, tetapi juga sifat fisikokimia senyawa dapat menentukan efisiensi masuk. Sifat fisikokimia meliputi berat molekul, kelarutan, dan lipofilisitas, yang menentukan kemampuannya untuk diserap. Molekul dengan berat molekul rendah (kurang dari 500 Da) dan log P antara 1-4 diharapkan mudah berdifusi. Di sisi lain, molekul yang lebih besar tetapi dengan lipofilisitas yang cukup dapat masuk melalui jalur terlampir yang akan kami jelaskan nanti. Semua karakteristik kulit ini menimbulkan pekerjaan yang menantang dalam mengelola aset melalui rute transdermal.

Bagian dari senyawa bioaktif melalui stratum korneum adalah titik penting pertama yang menarik untuk memberikan obat melalui kulit. Seperti disebutkan di atas, karakteristik fisikokimia spesifik dibatasi dan, jika cukup lipofilik, dapat masuk melalui stratum korneum lipofilik. Lintasan senyawa melalui kulit dapat terjadi melalui jalur transepidermal, baik melalui jalur transelular yang melibatkan melewati sel SC maupun jalur interseluler (disebut juga paraseluler) melalui ruang antar korneosit (kurang lebih 75 nm). Di sisi lain, jalur transpedicular terdiri dari perlekatan kulit, seperti kelenjar keringat, kelenjar sebaceous, dan folikel rambut. Biasanya, rute ini tidak relevan untuk pemberian obat karena hanya 0,1% dari kulit manusia. Namun, ia memainkan peran penting dalam obat yang sangat lipofilik yang dapat membentuk reservoir di kelenjar sebaceous atau senyawa dengan berat molekul tinggi seperti nanopartikel, memfasilitasi masuknya mereka melalui folikel rambut. Gambar 1 menunjukkan berbagai rute akses bahan aktif melalui kulit.

Gambar 1. Skema representasi rute penetrasi kulit senyawa aktif. Di sebelah kiri, rute transpedicular terdiri dari a. masuk melalui folikel rambut, b. masuk melalui kelenjar keringat, c. masuk melalui kelenjar sebaceous. Di sebelah kanan, rute transepidermal. d. Jalur transeluler, e. Jalur antar sel.

Setelah molekul masuk melalui stratum korneum, ia akan menghadapi antarmuka antara epidermis yang layak dan dermis dengan karakteristik hidrofilik; mengingat hal di atas, hanya senyawa yang mampu mengionisasi akan menyeberang, menghadapi aktivitas enzimatik kulit. Seperti yang bisa kita lihat, perjalanan molekul melalui kulit menimbulkan tantangan yang signifikan. Dalam hal ini, berbagai pendekatan telah dikembangkan untuk memfasilitasi lewatnya senyawa aktif. Secara khusus, dalam tinjauan ini, kami akan membahas kemajuan dalam imunisasi karena di bidang inilah kami menemukan karakteristik yang menguntungkan untuk pemberian.

Pengiriman obat atau antigen melalui rute transdermal memiliki beberapa keuntungan (Gambar 2). Pertama, metabolisme pra-sistemik dapat dihindari, menjadi kandidat senyawa dengan metabolisme hati yang luas. Kedua, rute transdermal menawarkan pendekatan invasif minimal. Ketiga, pengiriman transdermal menghindari infeksi yang terkait dengan manipulasi jarum konvensional. Keempat, rute transdermal memungkinkan pengurangan dosis karena adanya metabolisme minimal. Akhirnya, ia memiliki potensi untuk pemberian sendiri dan induksi sistem kekebalan yang efektif, menjadikannya rute yang menarik untuk imunisasi non-invasif.

Gambar 2. Keuntungan pemberian vaksin transdermal.

Respon Kekebalan Kulit bawaan dan Adaptif

Potensi imunisasi transdermal didukung oleh melimpahnya sel-sel sistem imun di kulit, yang dapat memicu respon imun spesifik antigen yang efektif. Sel Langerhans awalnya dijelaskan pada tahun 1868 oleh Paul Langerhans dan sesuai dengan subtipe sel dendritik dengan bentuk bintang yang terletak terutama di dasar epidermis. Ekspresi Langerin mencirikan sel-sel ini; protein ini memainkan peran mendasar dalam menghadirkan antigen ke sel T25 dan sesuai dengan lektin tipe C, yang terlokalisasi dalam organel sitoplasma dengan penampilan lurik di dalam sel Langerhans yang disebut butiran Birbeck. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa ekspresi kinase yang diaktifkan oleh serin/treonin p21 (PAK1) dalam sel Langerhans berkontribusi secara signifikan terhadap pemeliharaan sel induk epidermis, yang pada gilirannya dapat dikaitkan dengan patologi autoimun dan kanker kulit, menggarisbawahi pentingnya jenis sel ini untuk imunomodulasi kulit. Hubungan penting antara imunitas bawaan dan adaptif adalah sel dendritik, yang dapat mengaktifkan sel T naif dan berkontribusi pada inisiasi imunitas humoral seluler dan adaptif, Secara khusus, di kulit, kita dapat menemukan sel dendritik dermal, yang sesuai ke subtipe sel dendritik; bukti menunjukkan bahwa mereka menghadirkan aktivasi yang lebih besar daripada sel dendritik darah, mempromosikan proliferasi sel T yang kuat, dua populasi sel dendritik dermal; CD1c + DC dan CD141 + CD, yang terakhir bertanggung jawab untuk presentasi silang antigen CD8 + T. Di sisi lain, penemuan baru-baru ini dari berbagai subtipe innate lymphoid cells (ILC), seperti ILC1/2/dan 3, telah berkontribusi pada kompleksitas mekanisme imunomodulasi di kulit. Meskipun berasal dari progenitor limfoid yang umum, ILC tidak memiliki reseptor antigen yang diatur ulang secara spesifik yang diekspresikan oleh sel T dan tiga subtipe ILC yang terletak di lapisan kulit yang berbeda.

Keratinocytes (KCs) adalah sel yang memproduksi keratin di kulit dan merupakan persentase tinggi dari sel-sel respon epidermis, membentuk penghalang yang efisien, yang bekerja sebagai garis pertahanan pertama melawan patogen kulit dan zat eksogen. KCs mengekspresikan Toll-Like receptors (TLR) dan mengeluarkan beberapa jenis kemokin dan sitokin proinflamasi sebagai respons terhadap stimulasi TLR oleh PAMP. Dengan demikian, ekspresi tinggi interleukin 33 (IL-33), anggota keluarga IL-1, telah terbukti mengaktifkan sel T pembantu, makrofag dan menginduksi keluarga sel limfoid bawaan ILC. Penemuan baru-baru ini dari berbagai subtipe innate lymphoid cells (ILC), seperti ILC1/2/dan 3, telah menambah kompleksitas mekanisme imunomodulasi di kulit. Meskipun berasal dari progenitor limfoid yang umum, ILC tidak memiliki reseptor antigen yang diatur ulang secara spesifik yang diekspresikan oleh sel T dan tiga subtipe ILC yang terletak di lapisan kulit yang berbeda. Fibroblas dermal adalah jenis sel lain yang membentuk kulit dan mengekspresikan reseptor tipe TLR bahkan pada tingkat yang lebih tinggi daripada keratinosit. Salah satu fungsi sel ini adalah untuk mensekresi komponen matriks ekstraseluler.