Microneedles

Read Also

Dalam mengejar rute administrasi inovatif untuk vaksin, kulit telah muncul sebagai alternatif yang menarik untuk rute parenteral konvensional. Hal ini terutama disebabkan oleh luasnya organ ini, dan akses mudah ke sel-sel imun, yang banyak mengisi dermis. Untuk alasan ini, mencapai pengiriman antigen dan adjuvant ke wilayah ini telah meningkatkan jumlah kemungkinan menghasilkan respon imun lokal dan sistemik yang efisien. Namun, permukaan luar kulit (stratum korneum) adalah penghalang yang sangat kuat dan kedap air, sehingga sangat sulit bagi formulasi obat dan vaksin konvensional untuk melewatinya dan mencapai dermis. Hal ini menyebabkan pengembangan berbagai strategi untuk mengganggu penghalang ini dan mengakses ruang dermal, termasuk metode kimia dan fisik seperti penggunaan molekul peningkat penetrasi, iontophoresis, elektroporasi dan arrays microneedle (MN). Strategi terakhir ini telah menunjukkan janji khusus dalam pengiriman vaksin, dengan beberapa prototipe mencapai tahap awal pengembangan klinis.

Microneedle arrays terdiri dari puluhan hingga ratusan needle-shaped projections, biasanya lebih pendek dari 1 mm, dalam berbagai bentuk dan arrays geometris. Selama bertahun-tahun, perangkat ini telah diproduksi dalam berbagai bahan termasuk logam, kaca, keramik dan polimer, melalui metode yang berbeda termasuk pencetakan injeksi, pengecoran pelarut, laser micromachining, menggambar litografi dan, baru-baru ini, three-dimensional (3D). Berbagai jenis arrays MN secara tradisional diklasifikasikan sebagai padat, berlapis, berongga, larut, dan pembentuk hidrogel.

MN padat adalah yang pertama dikembangkan, bertujuan pada pendekatan "poke and patch" di mana perembesan obat dari patch ditingkatkan oleh pori-pori sementara yang dibuat oleh MN di kulit. Dari konsep ini, para peneliti mengembangkan arrays MN berlapis dan berongga, yang bertujuan untuk meningkatkan kemanjuran pengiriman perangkat ini. Dalam hal arrays berlapis, obat atau vaksin secara langsung dilapisi ke arrays MN padat, melepaskan di dalam kulit saat dimasukkan. Di sisi lain, arrays MN arrays mimic hypodermic needles melalui penggabungan saluran di dalam poros needle untuk pengiriman cairan ke ruang dermal. Baru-baru ini, arrays MN berbasis polimer yang larut dan pembentuk hidrogel telah dikembangkan dari polimer yang dapat terurai secara hayati, memungkinkan pencapaian sistem yang dapat dibuang sendiri. Ini menyajikan beberapa keuntungan, terutama dalam hal pengelolaan limbah dan pengurangan risiko cedera akibat jarum suntik. Selain itu, strategi ini juga memungkinkan pengiriman peningkatan dosis obat dan antigen, baik yang tergabung dalam poros needle atau sebagai bagian dari reservoir eksternal yang dilarutkan oleh cairan interstisial yang diserap pada penyisipan arrays MN. Gambar merangkum tiga jenis microneedle arrays yang dikembangkan dan dievaluasi dalam beberapa tahun terakhir untuk tujuan vaksinasi virus, yang dijelaskan dalam subbagian berikut.

Gambar. Representasi skematis dari tiga jenis utama microneedle arrays yang dikembangkan untuk pengiriman vaksin. Larik mikroneedle berlapis (A) dibuat menggunakan basis arrays padat, biasanya logam, yang dilapisi dengan formulasi pelarut yang mengandung antigen dan bahan adjuvan. Sebagai alternatif, formulasi pelarut (B) dapat digunakan untuk memproduksi seluruh arrays, yang mengarah ke pengiriman vaksin pada penyisipan kulit dari self-disposable devices ini. Akhirnya, formulasi sustained-release (C) telah digunakan untuk menghasilkan ujung Microneedles implan yang tertinggal di kulit setelah penyisipan, setelah pelepasan pelat dasar terpisah.

Coated MN Arrays

Mempertimbangkan dosis antigen rendah yang biasa diberikan dalam vaksin, arrays MN berlapis pada awalnya dipilih untuk aplikasi ini, dengan hasil yang menjanjikan yang diperoleh oleh kelompok Prausnitz dalam lingkup imunisasi influenza. Menggunakan arrays MN stainless steel, kelompok tersebut berhasil melapisi berbagai strain virus influenza yang tidak aktif ke perangkat ini, menggunakan carboxymethyl cellulose (CMC), Pluronic F-68 dan trehalosa sebagai eksipien tambahan. Secara umum, studi ini menunjukkan bahwa imunisasi TD tikus menyebabkan respon imun humoral dan seluler yang kuat, memberikan perlindungan terhadap tantangan, setidaknya seefektif imunisasi IM dengan antigen yang sama. Pembersihan virus yang efektif dari paru-paru tikus, serta induksi respons memori, juga dicapai dengan sistem arrays MN berlapis yang dikembangkan. Strategi pelapisan yang sama kemudian diterapkan oleh kelompok yang sama untuk pengiriman TD dari DNA plasmid yang mengkode protein nonstruktural virus hepatitis C 3/4A. Dalam penelitian ini, imunisasi berbasis MN secara efektif menimbulkan respons sel T sitotoksik spesifik pada tikus, pada tingkat yang sama dengan yang dihasilkan setelah pemberian gene gun-based cutaneous. Stainless steel MN tahan karat baru-baru ini digunakan oleh Seok et al., yang menggunakan larutan pelapis polivinilpirolidon (PVP) yang mengandung trehalosa untuk menghasilkan polipleks yang mengandung nanopartikel PLGA, polietilenimin, dan vaksin influenza DNA H1N1. Meskipun mencapai peningkatan respons imun berbasis IgG dengan arrays MN berlapis polipleks dibandingkan dengan yang dilapisi pDNA, tingkat ekspresi gen eksogen rendah, menghasilkan imunogenisitas rendah dari prototipe vaksin.

Di sisi lain, kelompok Kendall mengembangkan perangkat MN berlapis yang berbeda untuk tujuan vaksinasi, memperoleh hasil yang sama menjanjikannya dalam berbagai vaksin virus. Perangkat, bernama Nanopatch™, terdiri dari arrays padat silikon MN yang sangat pendek (panjang 100 m) dan berhasil dilapisi oleh para peneliti dengan vaksin influenza trivalen musiman komersial (Fluvax® 2008). Menerapkan dua perangkat untuk setiap tikus, penulis mengamati pengurangan dosis 100 kali lipat dibandingkan dengan imunisasi IM dengan vaksin yang sama, yang mengarah ke respons antibodi yang tinggi dan tahan lama. Pendekatan ini selanjutnya diperluas ke vaksin virus lain dalam presentasi yang berbeda, dari virus-like particles HPV, hingga DNA penyandi antigen yang menargetkan virus West Nile, virus Chikungunya dan virus herpes simpleks. Dalam studi lebih lanjut, penulis mengoptimalkan formulasi untuk mencapai pengiriman antigen yang lebih tinggi, untuk memasukkan adjuvant dan mencapai peningkatan respons imun sinergis, dan untuk menilai kinetika vaksin ke tingkat antibodi serum puncak dibandingkan dengan injeksi IM.

Jenis lain dari arrays MN berlapis untuk imunisasi adalah yang terbuat dari polylactic acid (PLA). Nguyen dkk. menggambarkan pelapisan arrays ini dengan HBsAg dalam larutan gel CMC, dengan atau tanpa trehalosa sebagai penstabil. Tikus yang diimunisasi dengan dua dosis prototipe MN menimbulkan respons antibodi yang lebih tinggi daripada tikus yang menerima antigen yang sama melalui rute IM, dengan respons bias Th2. Selain itu, dimasukkannya trehalosa dalam formulasi meningkatkan stabilitas antigen pada 40 °C hingga 7 hari dan setelah 10 siklus freeze-thaw. Strategi serupa baru-baru ini dijelaskan oleh Choi et al., yaitu, melapisi vaksin cacar hidup dalam larutan PVA dan trehalosa ke arrays PLA MN. Pendekatan ini tidak hanya memberikan peningkatan stabilitas vaksin dalam penyimpanan pada -20 °C, tetapi juga menyebabkan peningkatan titer antibodi hingga 12 minggu pascaimunisasi. Di sisi lain, Uppu et al. menggambarkan penerapan arrays PLA MN berlapis dalam strategi imunisasi terhadap virus dengue, melalui pelapisan layer-by-layer dengan polimer dan bahan adjuvan yang berbeda. Hasil penelitian menunjukkan pengambilan vaksin oleh sel-sel imun pada tikus dan kulit manusia, dengan pelepasan antigen secara kinetik dikendalikan oleh degradasi polimer yang digunakan dalam pelapisan lapis demi lapis. Akhirnya, Jung dkk. mengusulkan perangkat inovatif dengan dua setengah lingkaran PLA MNs secara independen dilapisi dengan dua vaksin influenza yang berbeda dalam larutan CMC dan trehalosa. Dengan pendekatan ini, penulis mencapai kemanjuran imunisasi yang setara dengan vaksin MN tersalut yang diberikan secara terpisah dan campuran kedua vaksin yang dilapisi ke dalam single MN array. Selain itu, tingkat kelangsungan hidup tikus setelah tantangan virus setara atau lebih tinggi pada kelompok yang diimunisasi dengan compartmental MN array dibandingkan dengan tikus yang menerima campuran vaksin yang dilapisi ke single MN array.

Melarutkan MN Array

Terlepas dari keberhasilan pendekatan berbasis MN berlapis dalam imunisasi, strategi lain telah dikembangkan untuk mengatasi keterbatasan perangkat yang berpotensi dapat digunakan kembali, termasuk risiko cedera tertusuk jarum dan kebutuhan untuk pembuangan arrays MN padat yang tepat setelah digunakan. Arrays MN polimer sangat cocok untuk tujuan ini, karena dapat diproduksi menggunakan polimer yang biodegradable, menghasilkan perangkat self-disposable. Melarutkan arrays MN menunjukkan harapan khusus di bidang pengiriman vaksin, memungkinkan penggabungan antigen vaksin dan adjuvant dalam matriks MN, dibuat dari polimer yang larut dengan cepat. Setelah penyisipan kulit, arrays MN ini bersentuhan dengan cairan interstisial dan dengan cepat larut, melepaskan vaksin di epidermis dan dermis di mana vaksin tersebut dapat mengakses populasi sel imun yang melimpah. Dalam pengembangan sistem pengiriman vaksin MN terlarut, penting untuk mempertimbangkan tidak hanya aspek manufaktur dan peningkatan skala, tetapi juga berbagai faktor yang mempengaruhi imunogenisitas dan kemanjuran pendekatan ini, termasuk pemilihan polimer, pH formulasi, geometri arrays dan densitas jarum.

Pada tahun 2010, kelompok Prausnitz melaporkan untuk pertama kalinya penggunaan arrays MN larut untuk imunisasi terhadap influenza. Di sini, penulis melaporkan pembuatan arrays PVP MN yang mengenkapsulasi bentuk freeze-dried dari vaksin virus influenza yang tidak aktif. MN ini larut dengan cepat di kulit tikus, memberikan lebih dari 80% antigen dalam 15 menit. Selain itu, imunisasi dosis tunggal pada tikus dengan arrays MN yang larut menginduksi respons imun humoral dan seluler yang kuat, pada tingkat yang setidaknya sebanding dengan yang dicapai dengan imunisasi IM dan mengarah pada perlindungan efektif terhadap tantangan virus yang mematikan. Pada tahun yang sama, kelompok Kendall juga menerbitkan laporan pertama mereka tentang melarutkan MN dalam pengiriman vaksin influenza, menggunakan teknologi Nanopatch™ yang telah dijelaskan sebelumnya. Multilayered MNs ini, terdiri dari CMC dan sarat dengan vaksin influenza komersial Fluvax® 2008, mampu memperoleh respons antibodi kuat yang bertahan dalam waktu, yang merupakan tanda induksi memori yang efisien.

Setelah studi proof-of-concept awal ini, banyak publikasi lain melaporkan pengembangan, pembuatan dan evaluasi pelarutan MNs untuk vaksinasi. Dalam hal vaksin virus, influenza telah menjadi fokus utama perhatian. Pada tahun 2012, Matsuo dkk. melaporkan pengembangan arrays MN pelarutan berbasis hialuronan untuk pengiriman berbagai antigen termasuk hemagglutinin khusus untuk tiga strain influenza. Hasil penelitian menunjukkan bahwa imunisasi transdermal tikus menghasilkan respons antibodi yang kuat dan tahan lama, sebanding dengan yang dicapai dengan injeksi IM dan lebih tinggi dengan yang diperoleh dengan imunisasi ID atau IN, terlepas dari adanya bahan adjuvan dalam formulasi yang diberikan melalui pemberian lain ini. rute. Selain itu, strategi imunisasi berbasis MN juga memberikan perlindungan terhadap tantangan, serupa dengan yang dicapai melalui vaksinasi IM dan IN. Hasil serupa diperoleh oleh Kommareddy et al., yang menggunakan arrays MN berbasis CMC dan antigen monovalen H1N1 atau trivalen influenza. Para penulis selanjutnya menunjukkan bahwa rejimen imunisasi TD prime-boost dapat menghasilkan respons antibodi yang lebih kuat daripada yang diperoleh dengan injeksi IM. Penelitian di bidang ini dilanjutkan dengan berbagai penulis yang menunjukkan kemanjuran arrays MN polimerik untuk imunisasi influenza, terutama menggunakan dekstran, gelatin, polyvinyl alcohol (PVA), pati hidroksietil dan CMC. Baru-baru ini, Vassilieva et al. tambahan menunjukkan potensi melarutkan MN array untuk codeliver influenza antigen dan adjuvant seperti Quil-A saponin atau cGAMP, dengan hasil yang menjanjikan terutama untuk populasi yang lebih tua. Demikian pula, Wang et al. melaporkan kemanjuran nanopartikel vaksin yang diberikan MN yang mengandung protein matriks influenza 2 (M2) ectodomain (M2e), neuraminidase dan flagelin ajuvan. Hasilnya membuktikan respons imun humoral dan seluler yang kuat dan protektif terhadap virus influenza homolog dan heterosubtipe dengan pendekatan ini, membuka jalan menuju vaksin influenza universal.

Beberapa dari pendekatan ini mencapai perkembangan klinis dengan hasil yang menjanjikan. Hirobe dkk. mengembangkan arrays MN yang terdiri dari hyaluronan, dekstran dan povidone untuk mengirimkan antigen hemagglutinin trivalen secara transdermal. Arrays MN diberikan dua kali kepada pria sehat (20 hingga 49 tahun) dan menimbulkan respons imun yang efektif pada setengah dosis yang diperlukan untuk pemberian SC, tanpa menghasilkan efek samping sistemik yang nyata. Baru-baru ini, Rouphael et al. melaporkan hasil uji coba Fase 1 tentang keamanan, imunogenisitas, dan akseptabilitas arrays MN gelatin yang sarat dengan antigen hemaglutinin terhadap tiga galur influenza (H1N1, H3N2 dan B). Dalam karya ini, imunisasi TD dengan melarutkan arrays MN menyebabkan titer antibodi serupa seperti yang diamati dengan imunisasi IM, terlepas dari apakah MN diterapkan oleh profesional kesehatan atau diterapkan sendiri oleh peserta. Yang penting, skor nyeri yang lebih rendah dilaporkan oleh peserta dibandingkan dengan injeksi IM, dan preferensi umum untuk vaksinasi TD terdaftar dalam penelitian ini. Para penulis juga baru-baru ini menerbitkan analisis tambahan dari hasil yang diperoleh dalam penelitian ini, khususnya dalam hal mekanisme di balik respon imun yang diamati pada kelompok studi yang berbeda. Hasil penelitian menunjukkan bahwa titer penghambatan hemaglutinin dan aviditas antibodi serupa antara imunisasi TD dan IM, meskipun dosis antigen lebih rendah pada kelompok arrays MN. MN juga menginduksi titer penghambatan neuraminidase yang lebih tinggi dan tingkat sel penolong folikel T, mengkonfirmasikan respons keseluruhan yang setidaknya sama dengan vaksinasi IM.

Meskipun fokus utama pada influenza, upaya lain telah melihat melarutkan arrays MN untuk vaksin terhadap polio, campak, HIV, dan virus lainnya. Misalnya, kelompok Prausnitz memperluas evaluasi arrays MN berbasis PVA untuk pengiriman vaksin DNA rabies untuk anjing dan partikel virus Zika yang tidak aktif. Dalam kedua studi, imunisasi dengan melarutkan arrays MN menimbulkan respons imun humoral dan seluler yang kuat, setidaknya sebanding dengan yang diperoleh dengan injeksi IM, dengan dosis antigen rendah. Selain itu, dalam kasus vaksinasi virus Zika, pendekatan berbasis MN menyebabkan perlindungan silang terhadap strain virus Zika yang berbeda dan juga serotipe virus dengue, secara efisien mengendalikan titer virus dan reaksi inflamasi. Array MN berbasis PVA juga dievaluasi oleh Donadei et al. untuk pengiriman vaksin polio yang tidak aktif, mencapai respons IgG spesifik yang tinggi dengan dosis vaksin yang lebih rendah daripada yang diberikan secara intramuskular. Demikian pula, Edens et al. melaporkan penggunaan arrays MN terlarut untuk pengiriman vaksin polio yang tidak aktif dan vaksin campak ke kera rhesus. Dalam studi ini, hasil menunjukkan induksi titer antibodi penetral terhadap kedua virus, sebanding dengan rute imunisasi konvensional seperti SC dan IM. Pendekatan gabungan terhadap campak dan rubella juga dijelaskan oleh Joyce et al., yang menggunakan arrays MN berbasis CMC. Dalam kasus ini, imunisasi TD menghasilkan titer antibodi pelindung terhadap kedua virus pada tingkat yang lebih tinggi daripada injeksi SC dan melindungi hewan dari tantangan virus dengan campak tipe liar. Perlu disebutkan juga hasil yang diperoleh Zhu et al. dalam imunisasi berbasis MN terhadap enterovirus 71 (EV71), agen penyebab penyakit tangan-kaki-dan-mulut. Di sini, penulis menggunakan arrays MN hyaluronan untuk mengirimkan partikel mirip virus EV71 melalui kulit, mencapai respons imun yang kuat dan protektif pada dosis antigen 10 kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan vaksinasi IM konvensional.

Hepatitis B dan HIV juga menjadi fokus pengembangan vaksin MN. Pada tahun 2012, Pattani dkk. menggambarkan perkembangan Gantrez® MNs yang mengandung antigen HIV rekombinan (gp140) dan monophosphoryl lipid A sebagai adjuvant untuk imunisasi TD. Tikus menerima total empat dosis vaksin (hari 0, 14, 28 dan 42) dalam kombinasi rute pemberian yang berbeda: MN prime dan intravaginal boost, MN prime dan IN boost, semua injeksi SC atau semua pemberian MN. Arrays MN yang dikembangkan mampu memicu respons IgG spesifik antigen, yang meningkat terutama dengan peningkatan IN. Regimen imunisasi ini menyebabkan peningkatan kadar antibodi serum dan mukosa, setidaknya serupa dengan yang ditimbulkan oleh injeksi SC, dan lebih tinggi dalam kasus IgA. Penelitian lain melaporkan penggunaan melarutkan arrays MN untuk mengirimkan vektor adenovirus tipe 5 manusia rekombinan yang mengkode protein gag HIV-1. Dalam kasus ini, imunisasi berbasis MN menyebabkan respons sel T CD8+ multifungsi sitolitik yang kuat pada tikus, dipromosikan oleh subset spesifik DC yang ada di kulit. Para penulis juga menunjukkan bahwa respons seluler ini berumur panjang dan mempertahankan kapasitas ingatan untuk respons memori hingga dua tahun setelah imunisasi. Dalam kasus virus hepatitis B, Qiu et al. menggambarkan penggunaan arrays PVP MN untuk pengiriman TD dari vaksin DNA plasmid dengan atau tanpa bahan adjuvan tambahan seperti CpG ODN, liposom kationik atau keduanya. Respon antibodi yang tinggi diamati dalam pendekatan imunisasi ini, terutama ketika antigen dienkapsulasi dalam liposom kationik dan diberikan dengan CpG ODN. Di sisi lain, Perez Cuevas dkk. melaporkan penggunaan arrays CMC MN untuk pengiriman HBsAg ke tikus dan kera rhesus. Arrays MN ini menimbulkan respons antibodi yang sebanding dengan yang diperoleh dengan imunisasi IM, tanpa bahan adjuvan tambahan. Baru-baru ini, Kim et al. menyajikan pendekatan kombinatorial yang terdiri dari ujung MN PLA/CMC yang diisi dengan HBsAg untuk pelepasan lambat dan lapisan CMC yang memuat antigen untuk pelepasan bolus. Hasil penelitian menunjukkan priming imun yang efektif dengan pelepasan antigen bolus dari lapisan CMC, diikuti dengan efek boost yang dihasilkan oleh pelepasan antigen lambat dari ujung PLA MN.

Akhirnya, perlu dicatat peran yang dimainkan oleh jenis arrays MN ini dalam upaya untuk memvaksinasi SARS-CoV-2. Pada awal tahun 2020, Kim et al. melaporkan penggunaan arrays CMC MN untuk imunisasi TD dengan protein virus rekombinan dari MERS dan virus SARS-CoV-2. Dalam penelitian ini, hasil menunjukkan peningkatan substansial dalam tingkat antibodi spesifik pada dua minggu pascaimunisasi dengan arrays MN, dibandingkan dengan titik waktu sebelumnya. Demikian pula, Kuwentrai et al. menggambarkan pengiriman RBD protein lonjakan SARS-CoV-2 menggunakan arrays MN hyaluronan, dan memasukkan tawas sebagai bahan adjuvan tambahan. Pendekatan ini menimbulkan respons antibodi yang tinggi dan tahan lama, serta respons sel T yang signifikan, diukur dengan ekspresi interferon-gamma (IFNγ). Menariknya, hasil ini tidak tercapai ketika sistem yang sama digunakan untuk mengirimkan mRNA, dalam upaya untuk mensimulasikan vaksin SARS-CoV-2 saat ini berdasarkan teknologi ini.

Array MN Implan

Dalam beberapa tahun terakhir, jenis baru arrays MN biodegradable telah dipelajari untuk pengiriman long-acting drug dan, dalam beberapa penelitian, untuk tujuan vaksinasi. Arrays MN implan biasanya terdiri dari ujung jarum yang dapat terdegradasi secara perlahan yang diisi dengan antigen atau obat yang diinginkan dan didukung oleh lapisan penahan yang cepat larut, yang memungkinkan implantasi ujung jarum di dalam kulit saat aplikasi. Dalam pengiriman vaksin, pendekatan ini sangat menarik untuk mengontrol kinetika vaksin dan pengiriman antigen ke limfatik, yang dapat sangat mempengaruhi respon imun yang ditimbulkan. Chen dkk. menggambarkan pengembangan arrays implan dengan ujung jarum kitosan yang mengandung vaksin influenza yang tidak aktif dan lapisan pendukung PVA/PVP yang larut dengan cepat. Hasilnya menunjukkan tingkat antibodi yang lebih tinggi pada kelompok MN daripada yang diamati pada kelompok imunisasi IM, fakta yang penulis hubungkan dengan aktivitas ajuvan dan efek depot dari ujung jarum kitosan. Selain itu, vaksinasi MN menyebabkan perlindungan tikus yang efisien terhadap tantangan virus, dibandingkan dengan injeksi IM konvensional. Dalam studi lain, Boopathy et al. melaporkan peningkatan respon imun humoral terhadap antigen trimer HIV dengan vaksinasi dengan arrays MN implan. Para penulis dalam kasus ini menggunakan protein fibroin sutra untuk membentuk ujung jarum yang mengandung antigen, yang menimbulkan pelepasan berkelanjutan di kulit selama dua minggu. Hal ini memungkinkan tidak hanya peningkatan retensi vaksin di tempat pemberian, tetapi juga kolokalisasi antigen yang lebih tinggi dengan DC folikel di kelenjar getah bening yang mengering dan peningkatan priming sel B pusat germinal, penting dalam pengembangan respons antibodi yang tahan lama. Satu bulan setelah pemberian vaksin, kelompok yang diimunisasi MN menunjukkan tingkat antibodi 1300 kali lipat lebih tinggi daripada kelompok yang menerima suntikan intradermal dosis tunggal dari vaksin yang sama, menunjukkan potensi pendekatan ini untuk vaksinasi HIV.

Terlepas dari hasil yang menjanjikan ini dan potensi yang ditunjukkan untuk vaksinasi berbasis MN, ada baiknya mempertimbangkan beberapa tantangan terkait pengembangan produk ini di tingkat klinis hingga persetujuan pasar. Dalam hal pengembangan dan pembuatan produk, peneliti harus mempertimbangkan untuk meminimalkan jumlah langkah proses untuk memfasilitasi peningkatan skala dan pembuatan GMP berkualitas tinggi, serta persyaratan lain yang memungkinkan seperti fabrikasi aseptik, sterilisasi pada titik akhir, dan biaya produksi. Selain itu, masalah umum terkait vaksin seperti stabilitas dalam penyimpanan dan persyaratan rantai dingin juga harus dipertimbangkan pada tahap ini. Mencapai formulasi vaksin yang stabil dalam format arrays MN, yang dapat disimpan pada suhu kamar dan tahan terhadap karakteristik suhu tinggi untuk iklim tertentu, dapat menjadi game-changer dalam hal cakupan dan distribusi vaksin di seluruh dunia.