mRNA sebagai Teknologi Transformatif Pengembangan Vaksin untuk Pengendalian Penyakit Menular

Read Also

Vaksinasi merupakan salah satu intervensi kesehatan masyarakat yang paling efektif untuk mencegah dan mengendalikan penyakit menular. Sejak uji klinis pertama yang diketahui dilakukan dengan cacar sapi pada tahun 1796, vaksin telah menghasilkan pemberantasan banyak penyakit menular, dan saat ini 30 penyakit di seluruh dunia dapat dicegah dengan vaksinasi. Selama dua abad terakhir, vaksinologi telah berkembang dari Pasteur's prinsip “isolasi, inaktivasi, dan injeksi” patogen terhadap desain vaksin rasional berdasarkan rekayasa genetika, imunologi, biologi struktural, dan biologi sistem.

Terlepas dari kemajuan dalam pendekatan vaksin konvensional, tantangan tetap ada, dan teknologi vaksin baru diperlukan. Daftar kebutuhan medis yang tidak terpenuhi termasuk vaksin terhadap patogen penyebab infeksi kronis yang dapat menghindari respons imun adaptif atau memerlukan respons imun seluler, dan terhadap penyakit yang muncul, seperti Zika, Ebola, Nipah, dan pandemi influenza. Wabah epidemi yang disebabkan oleh infeksi virus adalah muncul atau muncul kembali hampir setiap tahun dan dalam semua kasus ditandai dengan ketidakpastian, morbiditas yang tinggi, penyebaran eksponensial, dan dampak sosial yang substansial. Pendekatan “vaksin sesuai permintaan” yang memungkinkan pengembangan cepat, produksi skala besar, dan distribusi vaksin akan diinginkan. Pendekatan seperti itu mungkin tidak sesuai dengan platform teknologi vaksin konvensional yang seringkali membutuhkan proses penelitian dan pengembangan yang rumit dan panjang.

Vaksin berbasis asam nukleat, termasuk vektor virus, plasmid DNA (pDNA), dan mRNA, akan cocok untuk aplikasi respons cepat karena kemampuannya untuk menginduksi respons imun protektif secara luas dan potensinya diproduksi oleh proses manufaktur yang cepat dan fleksibel. Karena proses pembuatan vaksin berbasis asam nukleat tidak bergantung pada antigen yang dikodekan, vaksin yang berbeda berdasarkan platform asam nukleat yang sama dapat menggunakan metode produksi dan pemurnian yang sama, serta fasilitas manufaktur, yang memerlukan adaptasi hanya dalam metode validasi, sehingga memotong keduanya biaya dan waktu untuk produksi vaksin. Setelah vaksinasi, vaksin berbasis asam nukleat meniru infeksi virus untuk mengekspresikan antigen vaksin in situ, menghasilkan induksi respons sel T humoral dan sitotoksik. Keuntungan ini penting untuk eliminasi patogen intraseluler atau infeksi di mana respons imun humoral dan seluler yang kuat diperlukan untuk mencapai kemanjuran protektif. Selain itu, vaksin asam nukleat memiliki sifat ajuvan intrinsik karena pengenalannya oleh pattern recognition receptors (PRRs dan elisitasi respons imun bawaan, yang sangat penting untuk pematangan dendritic cells (DCs) untuk meningkatkan induksi respons imun adaptif berikutnya. pDNA dan vektor virus telah dievaluasi sebagai platform vaksin dalam uji klinis manusia dan terbukti aman dan imunogenik. Namun, pengiriman pDNA ke dalam nukleus sel target agak tidak efisien, dan vektor virus dapat menginduksi tanggapan imun spesifik vektor yang mengganggu terhadap protein struktural virus terutama pada peningkatan. Ketertarikan dan kegiatan penelitian terhadap vaksin berbasis mRNA telah mulai muncul dalam dekade terakhir.

vaksin berbasis mRNA memiliki beberapa keunggulan dibandingkan pDNA dan vaksin berbasis vektor virus. vaksin mRNA tidak menghasilkan partikel infeksius atau berintegrasi dalam genom sel inang. Mereka dapat dikirim untuk ekspresi antigen in situ tanpa perlu melintasi penghalang membran nuklir untuk ekspresi protein, dan dapat mengekspresikan antigen kompleks tanpa batasan pengemasan.Vaksin mRNA dapat diproduksi dengan cepat, mungkin dalam beberapa hari setelah memperoleh informasi urutan gen, menggunakan sepenuhnya proses manufaktur sintetis. Platform ini serbaguna dan dapat menerima banyak target, dan karenanya ideal untuk respons cepat terhadap patogen yang baru muncul.

Karya mani dari Wolff et al. pada tahun 1990 memberikan contoh sukses pertama dari protein reporter pengekspres mRNA yang ditranskripsi secara in vitro di otot setelah injeksi, yang diikuti oleh studi Martinon et al., Conry et al., dan Hoerr et al. menunjukkan bahwa vaksinasi dengan mRNA pengkodean antigen virus atau kanker menimbulkan respons imun spesifik antigen. Terlepas dari hasil awal yang menjanjikan, hanya dalam dekade terakhir kemajuan teknologi dalam biologi RNA, kimia, dan sistem pengiriman telah memungkinkan pembuatan produk mRNA yang efisien dan stabil.

Wabah Ebola dan Zika baru-baru ini telah menunjukkan seberapa cepat penyakit menular yang muncul dapat menyebar, dan menggarisbawahi kebutuhan penting untuk memiliki teknologi platform permintaan vaksin respon cepat. Vaksin mRNA memiliki semua atribut vaksin sesuai permintaan, meskipun validasi klinis masih harus dikonfirmasi

Dalam naskah ini, kami meninjau keadaan pendekatan vaksin mRNA saat ini terhadap penyakit menular, merangkum data bukti konsep praklinis dan klinis terbaru, dan memberikan perspektif tentang masa depan teknologi baru yang menjanjikan ini.