Sistem Pengiriman Antigen Berbasis Nanosystem Noninvasif; Needle-Free Administration

Read Also

Sampai saat ini, kami telah meninjau karakteristik yang membuat kulit dan jalur transdermal menjanjikan untuk imunisasi dan teknik pemberian yang digunakan untuk melintasi stratum korneum dan keterbatasannya, menyoroti sebagai tantangan utama pencapaian imunisasi tanpa merusak stratum korneum.

Salah satu faktor yang membuat imunisasi needle-free diinginkan adalah kenyataan bahwa metode rupture yang digunakan untuk memungkinkan lewatnya partikel seperti microneedles, mikroporasi, abrasi, dll, tidak hanya menghasilkan respons sistem kekebalan bawaan, menghasilkan reaksi kulit, efek samping pada pasien, tetapi juga mengganggu penghalang kulit, yang menyiratkan risiko infeksi yang lebih besar. Ini tidak berarti kompromi yang lebih besar pada pasien yang sehat; namun, pada orang dengan gangguan kekebalan, pasien dengan penyembuhan yang sulit, anak-anak, dan orang tua memiliki risiko lebih besar yang membatasi penggunaan ekstensif, tanpa juga mempertimbangkan penggunaan perangkat ini yang mempersulit pemberian.

Dalam perlombaan untuk mendapatkan vaksin transdermal yang memadai dan aman, penggabungan nanomedicine telah memberikan kontribusi yang signifikan. Hal ini memungkinkan, misalnya, untuk meningkatkan teknik administrasi yang direvisi dengan penggabungan sistem pelepasan antigen terkontrol yang memungkinkan untuk mengatasi beberapa keterbatasan seperti termostabilitas, untuk meningkatkan permeabilitas dengan memiliki ukuran partikel kecil dan meningkatkan permukaan kontak untuk mengurangi dosis menghindari manifestasi reaksi yang merugikan dan untuk meningkatkan profil farmakokinetik. Selanjutnya, tinjauan ini akan membahas kemajuan dalam pemberian vaksin melalui kulit menggunakan nanosystems, jenis, desain, pendekatan, dan tantangan untuk desain dan komposisi nanosystems.

Gambar Keuntungan utama penggunaan nanokomposit untuk pengiriman antigen dan desain nano vaksin.

Nanosystems yang paling banyak digunakan untuk pengiriman antigen adalah nanopartikel, liposom, nanopartikel polimer, niosom, kubosom, etosom, nanopartikel emas, dan nanoemulsi. Pilihan jenis partikel nanometrik terutama tergantung pada karakteristik bioaktif senyawa dan rute pemberian yang dipilih; oleh karena itu, sangat penting untuk mempertimbangkan penggunaannya baik dikombinasikan dengan beberapa metode administrasi yang telah ditinjau atau dengan sendirinya. Orientasi desain didasarkan pada pengiriman senyawa bioaktif pasif atau aktif. Tabel merangkum berbagai jenis nanosystems yang digunakan untuk pemberian antigen, sifat-sifatnya, aplikasi spesifiknya di bidang imunisasi, dan tantangan utama yang masih harus dihadapi dalam memanfaatkannya di bidang imunisasi. Selanjutnya, kita akan membahas beberapa nanosystems yang telah lebih banyak digunakan.

Liposom

Liposom sesuai dengan lapisan ganda yang biasanya dibentuk oleh fosfolipid atau turunan lain dan kolesterol. Sistem ini telah dipelajari secara luas untuk mengangkut antigen dan molekul aktif karena kemungkinan efek ajuvannya, memicu respon imun yang efisien. Di sisi lain, komposisi mereka memberi mereka biokompatibilitas tinggi dan kemungkinan mengarahkan terapi imunologi ke target yang berbeda dengan cara yang terkontrol. Sifat-sifat yang mempengaruhi proses ini adalah sifat fisikokimia seperti ukuran partikel, Zeta potensial, polidispersitas, dan komposisi lipid. Sampai saat ini, beberapa pendekatan telah dikembangkan untuk memerangi penyakit menular dengan mengaitkan antigen dengan jenis nanokomposit ini. Kemanjurannya untuk memberikan antigen terhadap SARS-CoV-2 dengan rute pemberian yang berbeda masih dievaluasi. Di bidang imunisasi transdermal, mereka telah digunakan bersama dengan microneedles yang dapat dilarutkan untuk mengembangkan vaksin melawan leishmaniasis dan untuk pengiriman vaksin non-invasif terhadap toksoid tetanus.

Nanokomposit Berasal dari Liposom

Di bidang imunisasi transdermal needle-free, telah disarankan bahwa struktur liposom yang kaku membuatnya sulit untuk melewati penghalang kulit, itulah sebabnya beberapa modifikasi telah dimasukkan untuk membuat nanosystems yang diturunkan dari liposom yang dapat menghindari keterbatasan seperti itu.

Transferosom

Transferosom adalah liposom elastis yang terdiri dari fosfolipid, yang membentuk vesikel yang dapat berubah bentuk dan meningkatkan permeabilitas transdermal dengan adanya gradien hidrasi di stratum korneum. Komposisi mereka, terutama didasarkan pada edge activator surfaktan seperti natrium kolat, polisorbat, dan Sorbit, memungkinkan modulasi dalam fleksibilitas selubung, memungkinkan mereka melewati pori-pori kulit, sehingga membuka jalan menuju vaksinasi needle-free. Di antara keuntungan menggunakan desain ini adalah fleksibilitasnya yang tinggi, kemampuannya untuk mengenkapsulasi senyawa hidrofilik dan hidrofobik, dan kemampuannya untuk menggabungkan molekul yang berasal dari peptida. Karena komposisinya, mereka tidak memiliki masalah biokompatibilitas; seperti nanosystem lainnya dan dapat digunakan untuk perawatan topikal dan sistemik.

Mekanisme masuknya transferosom secara transdermal didasarkan pada keberadaan aktivator perbatasan, pada langkah pertama; Mereka memungkinkan nanosystems untuk melewati stratum korneum melalui saluran dengan diameter kurang dari 50 nm. Pada langkah kedua, komponen yang berasal dari fosfolipid mampu menyegel vesikel dan mengangkutnya melalui pori-pori, gradien yang dihasilkan oleh perbedaan kadar air antara permukaan kulit dan epidermis menghasilkan apa yang dikenal sebagai "gradien transdermal", yang memungkinkan lewatnya nanosystems. Ini adalah bagaimana mereka mampu melintasi penghalang kulit dengan rute transelular atau interselular.

Meskipun sifat menguntungkan untuk imunisasi transdermal, saat ini ada sejumlah kecil penelitian di bidang ini, kita dapat menyebutkan desain vaksin tetanus dan terhadap virus yang bertanggung jawab untuk hepatitis B. Di atas adalah motivasi untuk mengatasi tantangan yang membatasi penggunaannya, terutama berasal dari stabilitas oksidatifnya, biaya tinggi yang terkait dengan lipid penyusunnya, dan kesulitan reproduktifitas sediaan. Jadi, masih ada jalan panjang untuk memahami interaksi antara senyawa, komponen, dan stabilisasi nanosystems ini untuk mengembangkan vaksin transdermal.

Etosom

Etosom sesuai dengan jenis liposom yang mengandung dalam komposisinya antara 20 sampai 40% etanol. Sifat mereka termasuk kapasitas enkapsulasi obat yang besar dan stabilitas dibandingkan dengan liposom klasik, zeta potensial negatif, ukuran lebih kecil dari 200 nm, yang menurun dengan meningkatnya konsentrasi etanol, sangat deformable, tidak beracun dan sangat biokompatibel, permeabilitas kulit difasilitasi oleh kandungan etanol. Mekanisme perjalanan melalui stratum korneum etosom melibatkan dua langkah: kontak lipid SC dengan etanol menghasilkan perubahan komposisi, yang dikenal sebagai "efek etanol". Pada fase kedua, pemecahan lipid superfisial menghasilkan penurunan pemadatan penghalang kulit yang memungkinkan struktur fleksibel etosom masuk melalui kulit dan berinteraksi dengan komponen polar lipid, yang dikenal sebagai “efek etosom”. Dengan menggunakan etosom yang ditandai dengan probe fluoresen, mekanisme molekuler masuknya etosom dijelaskan. Dengan demikian, perjalanan melalui SC melalui jalur antar sel dapat terjadi tanpa merusak struktur SC dan mendistribusikan terutama di membran sel.

Etosom telah dikembangkan untuk berbagai aplikasi, seperti pengobatan peradangan, analgesia, kondisi kulit, antara lain. Meskipun beberapa penelitian telah dilakukan di bidang imunisasi transdermal, telah ditunjukkan peningkatan penetrasi transdermal oleh etosom yang ditandai dengan rhodamin. Selain itu, etosom dalam hubungannya dengan biopolimer untuk pemberian ovalbumin, secara efektif merangsang respon sistem kekebalan dan mereka telah dimasukkan ke dalam gel karbomer untuk mencapai vesikel yang dapat diberikan needle-free. Itu juga menunjukkan bahwa etosom yang mencakup asam hialuronat atau kitosan yang diformulasikan oleh lapisan demi lapisan self-assembly mempromosikan stimulasi IL-2 dan IL-6 dan sitokin yang terkait dengan pematangan sel dendritik ketika dimuat dengan antigen.

Niosom

Niosom adalah struktur nanometrik tipe liposom yang dibentuk oleh perakitan surfaktan non-ionik, yang terutama merupakan turunan dari alkil atau dialkil poligliserol eter dan kolesterol yang kemudian dihidrasi. Sejak ditemukan dalam industri kosmetik pada 1980-an, struktur ini telah diformulasikan secara luas. Tergantung pada metode pembuatannya, Niosom dapat berupa unilamellar atau multilamellar (diperoleh dengan penguapan lapisan tipis, penambahan lipid cair, penambahan air panas, injeksi eter, mikrofluida, antara lain). Keuntungan menggunakan niosom termasuk produksi skala besar yang mudah, stabilitas tinggi, toksisitas rendah, dan penetrasi transdermal yang tinggi.

Contoh keberhasilan penggunaan niosom untuk vaksinasi transdermal adalah peningkatan 60% pada respon imun dengan mengenkapsulasi antigen untuk mencegah penyakit Newcastle. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, terlepas dari puncak besar niosom, tidak ada kemajuan signifikan yang dilaporkan di bidang imunisasi transdermal. Skenario ini dapat disebabkan oleh penggunaan pelarut organik, pemanasan fase (tidak sesuai untuk senyawa termolabil), atau sejumlah besar paten yang ada untuk vesikel ini.

Kubosom

Kubosom terdiri dari dua saluran air, dipisahkan oleh lipid bilayer yang tersusun tiga dimensi baik dalam bentuk lipid, air, berlian ganda, berotasi, atau primitif. Di antara lipid yang paling banyak digunakan untuk memformulasinya adalah, sedangkan surfaktan yang berasal dari poloxamers telah paling banyak digunakan untuk menstabilkan struktur kubik nanosistem ini. Di antara cara mendapatkannya, pendekatan bottom-up dan pendekatan top-down menonjol. Yang terakhir adalah yang paling banyak digunakan dan terdiri dari pembentukan struktur primer kental yang dibentuk oleh lipid dan dispersi berikutnya dalam air dengan menerapkan metode energi tinggi. Rancangan imunisasi transdermal niosom dan kubosom masih kecil dan bukan tanpa tantangan dalam merumuskannya. Diharapkan dengan kemajuan penelitian dan penggabungan stabilisator yang sesuai, keterbatasan ini dapat diatasi dengan enkapsulasi aset dan penetrasi transdermal, mencegahnya kehilangan konformasinya saat melewati berbagai lapisan kulit.

Nanopartikel

Nanopartikel sesuai dengan struktur koloid ukuran nanometrik, untuk pendekatan nano, biasanya kurang dari 500 nm. Tergantung pada formulasinya, kita dapat menemukan nanopartikel polimer yang terkait dengan polimer dengan berinteraksi muatan elektrostatik atau nanokapsul, yang umumnya memiliki inti lipid dan cangkang polimer. Kedua desain dapat menggabungkan senyawa kepentingan terapeutik baik dengan enkapsulasi atau asosiasi dengan adsorpsi pada permukaan.

Nanopartikel Polimer

Pendekatan baru berdasarkan penggabungan polimer biodegradable ke dalam komposisi mereka telah menunjukkan potensi besar di bidang biomedis dan bidang imunisasi. Nanosystems ini mampu mengandung tidak hanya antigen yang menarik tetapi juga berbagai bahan adjuvan. Menjadi biodegradable, mereka dapat mempertahankan pelepasan senyawa dari hari sampai beberapa minggu menghasilkan limbah biokompatibel. Tabel menunjukkan contoh terbaru dari formulasi untuk imunisasi transdermal menggunakan nanocarrier ini.

Pandemi yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 tidak hanya memicu perlombaan yang luas untuk menemukan vaksin yang efektif melawan virus ini. Namun, itu juga memungkinkan vaksin baru berdasarkan nanopartikel yang dimuat dengan messenger RNA untuk mencapai pasar, memposisikan dirinya sebagai yang pertama dari desain yang disetujui oleh badan pengatur seperti EMA dan FDA. Beginilah cara vaksin seperti Pfizer dan BioNTech RNA: BNT162b2 dan mRNA-1273 modern berdasarkan RNA messenger yang dimurnikan digunakan saat ini. Meskipun desain ini diberikan secara parenteral, tanpa ragu, mereka membuka pintu untuk pengembangan teknologi baru, yang bertujuan untuk vaksinasi needle-free dan tidak hanya terbatas pada pengangkutan antigen tetapi juga tidak diragukan lagi merupakan pintu terbuka menuju pengembangan terapi baru. untuk pengobatan COVID-19.

Nanokapsul

Sistem dengan ukuran nanometrik dan struktur inti-kulit dan dilapisi terutama dengan senyawa polimer disebut nanokapsul. Di antara karakteristik mereka, kami menemukan kemampuan untuk menginduksi respon imun jangka panjang, pengurangan dosis, dan pengurangan efek samping. Kelompok penelitian kami telah bekerja pada pengembangan nanokapsul yang mampu membawa antigen untuk imunisasi transdermal needle-free dan menunjukkan bahwa nanokapsul polimer dengan cangkang kitosan, sarat dengan Ovalbumin (OVA) stabil, dengan asosiasi tinggi protein yang mampu berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh dan, dalam model ex vivo di kulit babi, lebih baik dipertahankan daripada OVA dalam larutan. Sifat ini telah diperkuat dengan mengasosiasikan asam hialuronat sebagai biopolimer, menunjukkan sistem yang menjanjikan untuk pemberian transdermal needle-free.

Nanoemulsion

Nanoemulsi adalah campuran heterogen yang dapat dibentuk oleh tetes minyak dalam air (O/W) atau air yang terdispersi dalam minyak (W/O), distabilkan dengan menggabungkan surfaktan dan berukuran nanometrik. Mereka telah menunjukkan potensi besar dalam vaksinasi transdermal; namun, masih perlu untuk mempelajari mekanisme bagaimana mereka dapat melewati sawar kulit. Sampai saat ini, ada riwayat bahwa ini tergantung pada ukuran, yang terutama disebut sebagai catatan bahwa dalam hal ini, ukuran yang lebih kecil tidak selalu berarti bagian transdermal yang lebih besar.

Dalam kasus imunisasi transdermal, mereka telah dirancang bersama dengan Imiquimod untuk menginduksi peningkatan respon pada limfosit T. Dalam kasus penggabungan biopolimer, pengaruh lapisan polimer pada penetrasi transdermal telah dipelajari. Baru-baru ini, nanoemulsion MF59, persiapan resmi dan disetujui dengan penggunaan komersial untuk pemberian vaksin parenteral terhadap influenza, telah dikaitkan dengan microneedles, menunjukkan administrasi tanpa rasa sakit dan pematangan sel dendritik. Meskipun hanya beberapa penelitian tentang penggunaan nanoemulsi untuk vaksinasi transdermal yang telah diterbitkan, keserbagunaan, stabilitas, dan sejumlah besar penelitian yang terkait dengan profil keamanannya yang sangat baik menjadikannya vesikel yang menjanjikan untuk memerangi penyakit COVID-19, tidak hanya sebagai pembawa antigen tetapi juga sebagai pembawa berbagai molekul aktif melawan virus SARS-CoV-2.