Sistem Pengiriman Sintetis Ditargetkan ke Immune Checkpoints

Read Also

Imunoterapi kanker yang bertujuan untuk membalikkan imunosupresi telah mencapai keberhasilan yang mencolok dalam beberapa tahun terakhir. Antibodi penghambat CTLA-4 Ipilimumab telah meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan melanoma lanjut yang tidak dapat diobati selama 3,7 bulan, dan memperoleh persetujuan FDA sebagai kategori baru imunoterapi kanker. Namun, pengobatan dengan Ipilimumab juga disertai dengan efek samping dan tingkat respons sedang. Antibodi penghambat PD-1 Nivolumab dan Pembrolizumab juga disetujui untuk pengobatan melanoma maligna pada akhir 2014. PD-1 sekarang dianggap sebagai target yang lebih baik daripada CTLA-4 karena blokade PD-1 yang dimediasi antibodi di antara sel T yang menginfiltrasi tumor dalam  tumor microenvironment menyebabkan efek samping berkurang dan tingkat respons yang lebih tinggi, terutama di antara pasien dengan tumor positif PD-L1. Selain itu, penghambatan ganda CTLA-4 dan PD-1 baru-baru ini telah terbukti lebih manjur daripada terapi tunggal, terutama karena mekanisme kerjanya yang khas: tempat kerja utama antibodi terhadap CTLA-4 dan PD-1. dianggap berada dalam jaringan limfoid dan daerah tumor, masing-masing. Namun, rute pemberian sistemik saat ini untuk antibodi terapeutik ini masih dapat menyebabkan toksisitas di luar target. Penelitian sebelumnya telah membahas masalah ini dengan pemberian intratumoral antibodi anti-CTLA-4 dengan silika mesopori. Pembawa ukuran mikron dengan nanopori mencapai efisiensi pemuatan tinggi dan peningkatan kemanjuran anti-tumor, dibandingkan dengan antibodi terlarut yang disuntikkan secara intraperitoneal dalam model melanoma murine, mungkin karena pelepasan antibodi yang terkontrol dari depot in situ. Atau, pengiriman siRNA yang ditargetkan terhadap PD-L1 juga telah diselidiki dengan lipoid kationik dan nanopartikel polimer. PD-L1 yang diekspresikan pada sel kanker secara efisien dibungkam oleh siRNA yang dikomplekskan dengan polietilenimin yang dimodifikasi asam folat, menghasilkan peningkatan aktivasi sel T in vitro.

Selain inhibitor Immune Checkpoints yang dibahas di atas, ada juga target Checkpoints stimulasi, seperti OX40 (CD134) dan 4-1BB (CD137), yang dapat diaktifkan untuk meningkatkan kekebalan antitumor. Kedua molekul milik keluarga tumor necrosis factor (TNF) dan secara langsung menginduksi aktivasi sel T. Ligasi OX40 pada sel T dengan ligannya pada APC menghasilkan aktivasi sel T CD4+ dan CD8+, yang menyebabkan penghambatan pertumbuhan tumor. Khususnya, perluasan Treg setelah aktivasi OX40 tetap menjadi topik kontroversial. Karena semua subtipe sel T CD4+ dapat diaktifkan oleh jalur OX40, kemungkinan induksi Treg bergantung pada lingkungan sitokin polarisasi tertentu yang terpapar pada sel. Berbeda dengan OX40, 4-1BB lebih memilih mengaktifkan CD8+ daripada CD4+ sel T. 4-1BB diregulasi ke atas sebagai pengganti CD28 yang tidak dapat bersaing dengan CTLA-4 dalam mengikat molekul co-stimulator selama respon imun akhir atau sekunder. Sistem pengiriman nanopartikel telah dikembangkan untuk terapi antibodi ini, yang bertujuan untuk meniru aktivasi kekebalan alami oleh antibodi yang ditampilkan di permukaan pada partikel atau untuk mengurangi toksisitas sistemik dengan pemberian lokal. Antibodi anti-OX40 dikonjugasikan ke permukaan nanopartikel PLGA melalui kimia EDC/NHS dan mempromosikan pembunuhan spesifik antigen oleh sel T CD8+ in vitro. Dalam pendekatan terapi kombinasional lain, antibodi anti-4-1BB dan IL-2 secara terpisah ditampilkan pada permukaan liposomal untuk terapi tumor lokal, menginduksi respons CTL anti-tumor yang kuat, sambil meminimalkan efek samping di luar target dan mencegah badai sitokin yang biasanya diamati setelah sistemik. pemberian imunoterapi.