Sistem Pengiriman Sintetis untuk Sel T yang Ditransfer Secara Adopsi

Read Also

Adoptive cell therapy (ACT), berdasarkan sel T autologus yang diperluas dengan antigen tumor dan IL-2 ex vivo, diharapkan dapat menginduksi regresi tumor sebagai “live drug”. Namun, pendekatan ini dibatasi oleh respons moderat, karena ekspansi sel T yang ditransfer tidak mencukupi dan perdagangan yang tidak efisien ke daerah tumor [119], serta potensi efek samping parah yang ditandai dengan "badai sitokin" dengan TNF, IFN-γ dan IL- 6 ketika IL-2 secara sistemik diberikan bersama dengan sel T. Untuk mengatasi keterbatasan ini, pendekatan rekayasa seluler berbasis nanopartikel telah diperiksa untuk meningkatkan kemanjuran terapi ACT. Nanopartikel sintetik termodifikasi maleimida dikonjugasikan ke permukaan sel T CD8+ melalui gugus sulfhidril yang terpapar oleh protein permukaan sel. Kompleks sitokin yang merangsang sel T, IL-15/IL-15Ra dan IL-21, dienkapsulasi menjadi nanopartikel untuk memberikan sinyal bagi ekspansi sel T in situ. Strategi ini menghasilkan proliferasi yang kuat dari sel T yang ditransfer dan memberantas tumor melanoma metastatik pada tikus, sedangkan pemberian bersama sel T yang dicampur dengan sitokin tersebut gagal untuk menghilangkan tumor. Sel T spesifik tumor "dilengkapi" dengan inhibitor molekul kecil terhadap kelelahan sel T menggunakan metode yang sama juga menunjukkan manfaat terapeutik. Dalam strategi alternatif, ex vivo memperluas sel T CD8+ spesifik antigen dan partikel pengaktif sel T dikirim bersama melalui sistem hidrogel biodegradable implan untuk mengobati tumor residual serta metastasis pada model kanker payudara murine. Di dalam implan lokal, partikel silika mesopori berlapis lipid yang mengenkapsulasi IL-15 dan IL-15Ra sambil menampilkan antibodi stimulasi terhadap sel T yang diaktifkan secara efisien CD3, CD28, dan CD137, yang secara bertahap dilepaskan dari depot dan lebih manjur daripada pemberian sistemik atau lokal sel T tanpa sinyal stimulasi. Selain pembunuhan spesifik tumor yang dimediasi CTL, sel T juga telah digunakan untuk mengantar terapi ke jaringan yang sakit. Seperti yang ditunjukkan oleh penelitian baru-baru ini pada model limfoma murine metastatik, sel T poliklonal autologus dengan potensi untuk menjadi rumah bagi jaringan limfoid yang mengandung tumor disiapkan secara ex vivo dan terkonjugasi dengan nanopartikel bermuatan chemodrug pada permukaan sel. Pendekatan "kuda Trojan" ini mengeksploitasi tropisme bawaan sel T ke jaringan limfoid memungkinkan pengiriman selektif kemoterapi ke tumor limfoma diseminata, dengan konsentrasi obat 90 kali lipat lebih besar yang terakumulasi dalam kelenjar getah bening daripada obat bebas yang disuntikkan secara sistemik pada dosis 10 kali lipat lebih tinggi (Gambar). Pengiriman yang dimediasi sel T ini secara signifikan mengurangi beban tumor dan meningkatkan kelangsungan hidup, dibandingkan dengan pemberian obat bebas atau nanopartikel yang mengandung obat saja.

Gambar. Sel T yang direkayasa untuk terapi kanker. (A) Sel T (biru) terkonjugasi dengan nanopartikel (magenta) yang dimuat dengan chemodrug (SN-38) digunakan untuk penghantaran obat ke limfoma; ( B ) Sel T dengan kemodrug terikat permukaan secara istimewa terakumulasi dalam jaringan limfoid yang mengandung tumor setelah pemberian sistemik, dan secara signifikan meningkatkan distribusi obat di kelenjar getah bening, dibandingkan dengan dosis yang setara atau 10 kali lipat lebih tinggi dari nanopartikulat atau obat terlarut, masing-masing.