Infeksi Cacar Monyet pada Manusia yang Berkelanjutan di Seluruh Dunia

Read Also

1. Famili Poxvirus

Poxvirus adalah virus DNA besar yang menginfeksi berbagai inang, termasuk mamalia, burung, reptil, dan serangga. Famili poxvirus dibagi menjadi dua keluarga utama, Chordopox, yang menginfeksi vertebrata, dan Entomopox, yang menginfeksi serangga. Chordopox dibagi lagi menjadi delapan genera. Genus Orthopox meliputi human pathogens variola virus (VARV), agen penyebab cacar, dan monkeypox virus (MPXV), serta virus cacar sapi, virus camelpox, dan vaccinia virus (VACV), yang telah digunakan sebagai vaksin cacar. Semua Orthopoxviridae menghasilkan respon imun humoral dan seluler cross-reactive. Oleh karena itu, 200 tahun yang lalu, Edward Jenner mampu menggunakan inokulasi cacar sapi yang tidak menyebabkan penyakit pada manusia, sebagai vaksin cacar. Kampanye vaksinasi pertama yang berhasil ini menghasilkan pemberantasan VARV pada akhir 1970-an.

Orthopoxvirus adalah virus DNA untai ganda yang besar, berselubung, dengan genom 180-220 kb yang mengkode 180-200 gen. Mereka bereplikasi secara eksklusif di sitoplasma sel yang terinfeksi dan akibatnya mengkodekan semua enzim yang diperlukan untuk replikasi dan transkripsi DNA. Virion berbentuk bata dan memiliki ukuran sekitar 250 nm × 220 nm. Masuknya sel terjadi melalui serapan makropinositik yang bergantung pada pH rendah, yang melepaskan inti virus ke dalam sitoplasma. Di inti virus, ekspresi gen awal terjadi dan pelepasan virus dimulai. Hal ini menyebabkan replikasi DNA diikuti oleh ekspresi gen menengah dan akhir. Molekul DNA keturunan, enzim yang dikemas menjadi virion, dan protein struktural berkumpul untuk membentuk partikel virus yang menjalani langkah pematangan ekstensif. Poxvirus memiliki dua bentuk dewasa yang menular: extracellular enveloped virus (EEV) dan intracellular mature virus (IMV). Dipercaya bahwa EEV memediasi penyebaran virus pada organisme yang terinfeksi dan IMV memediasi transmisi host-to-host.

2. Cacar Monyet (MPX)

Setelah pemberantasan VARV, MPXV menjadi infeksi orthopoxvirus zoonosis yang paling umum pada manusia. MPXV pertama kali diidentifikasi pada tahun 1958 selama wabah penyakit seperti cacar pada monyet kera di sebuah lembaga penelitian di Denmark. Kemudian, pada tahun 1970, kasus manusia ditemukan di Republik Demokratik Kongo (DRC). Infeksi MPXV yang terjadi terutama pada anak-anak, sampai saat ini, hanya diidentifikasi secara sporadis di DRC dan negara-negara Afrika Tengah dan Barat lainnya di mana MPXV endemik. Kasus MPX pertama di luar Afrika adalah transmisi zoonosis dari anjing padang rumput peliharaan ke manusia di Amerika Serikat. Sementara VARV hanya bertahan pada primata termasuk manusia, MPXV lebih bebas dan dapat menginfeksi banyak spesies. Reservoir alami MPXV yang dijelaskan sejauh ini adalah tupai Afrika, tikus, dan primata non-manusia; namun, kerentanan spesies hewan lain di luar Afrika masih perlu ditentukan lebih detail.

Ada dua clade genetik MPXV yang berbeda, clade Afrika Tengah atau Congo Basin (CB), sekarang disebut clade I, dan clade West African (WA), sekarang clade II. Kedua clade menunjukkan case fatality rate yang berbeda, dengan 10,6% untuk clade I dan 3,6% untuk clade II. Analisis genom dari dua clade mengidentifikasi penghapusan 10 kbp di MPXV clade II yang kurang ganas.

3. Wabah MPXV 2022

Saat ini, wabah MPXV yang tidak biasa dari kelas II yang kurang ganas terjadi di luar Afrika. Mulai Mei 2022, kasus independen infeksi MPXV dengan transmisi lokal telah dilaporkan. WHO (World Health Organization) telah menggambarkan 25.047 kasus yang dikonfirmasi di luar Afrika pada 2 Agustus 2022. Dari jumlah tersebut, 99% adalah laki-laki, dengan usia rata-rata 36 tahun. Ketika orientasi seksual dilaporkan, 98% adalah laki-laki yang berhubungan seks dengan laki-laki (LSL). Pada Juli 2022, WHO menyatakan penyebaran global MPXV sebagai public health emergency of international concern (PHEIC).

4. Stabilitas Fisik dan Penularan Orthopoxvirus

Orthopoxviruses hadir dalam kerak lesi dan sekresi individu yang terinfeksi dan dapat tetap menular di lingkungan ini untuk waktu yang lama. Misalnya, VARV bertahan dalam kerak selama beberapa minggu dengan cara yang bergantung pada suhu dan kelembaban: 3 minggu pada suhu 35 °C dan kelembaban tinggi, dan hingga 12 minggu pada suhu 26 °C dan kelembaban rendah. VARV dapat diisolasi kembali dari krusta kering yang diperoleh dari pasien cacar setelah beberapa tahun. Bahkan dalam aerosol, VACV dapat bertahan selama 23 jam, tergantung pada suhu dan kelembaban. Stabilitas yang tinggi dalam makanan dan lingkungan juga telah ditunjukkan untuk VACV. Namun, disinfektan umum efektif dan orthopoxvirus termasuk VARV dapat dinonaktifkan dengan 70% etanol, 50% isopropanol, 0,1-2% natrium hipoklorit, atau 1% formaldehida dalam satu menit atau dengan pemanasan pada 65 °C selama 15 menit.

Stabilitas fisik Orthopoxvirus menyumbang rute penularan virus. Penularan dapat terjadi melalui kontak langsung dengan darah, cairan tubuh, atau lesi kulit atau mukosa dari hewan atau manusia yang terinfeksi. Selain itu, sejumlah besar tetesan pernapasan yang mengandung virus atau makan daging yang dimasak dengan tidak benar dan produk hewani lainnya dari hewan yang terinfeksi merupakan faktor risiko yang mungkin. Penularan dari manusia ke manusia juga dapat melibatkan benda-benda yang terkontaminasi. Oleh karena itu, petugas kesehatan, anggota rumah tangga, dan kontak kulit-ke-kulit dari kasus aktif berada pada risiko yang lebih besar. Setelah pemberantasan cacar, kekebalan populasi terhadap virus orthopox secara bertahap menurun dan kasus MPX saat ini terutama pada orang muda <45 tahun. Tingginya prevalensi infeksi MPXV pada LSL pada wabah tahun 2022 menimbulkan pertanyaan apakah MPXV dapat ditularkan secara khusus melalui jalur penularan seksual atau apakah kontak fisik yang dekat merupakan satu-satunya jalur penularan.

5. Penyakit Klinis yang Disebabkan oleh Infeksi MPXV

Masa inkubasi, waktu dari infeksi MPXV hingga timbulnya gejala penyakit (MPX) biasanya berkisar antara 5-13 hari, tetapi dapat memakan waktu hingga 21 hari. Tanda-tanda pertama penyakit adalah demam, sakit kepala hebat, limfadenopati, sakit tenggorokan, hidung tersumbat, batuk, mialgia, dan kelelahan (Gambar 1). Dalam 1-3 hari setelah munculnya demam, ruam muncul di wajah dan ekstremitas, bukan di badan. Selaput lendir mulut, alat kelamin, dan konjungtiva, serta kornea, juga terpengaruh, yang dapat mengakibatkan hilangnya penglihatan. Ruam berkembang secara berurutan menjadi papula, vesikel, pustula, dan akhirnya krusta, yang mengering dan rontok. Jumlah lesi bervariasi dari beberapa hingga beberapa ribu. Dalam wabah saat ini, sebagian besar kasus menunjukkan gejala penyakit ringan dan ruam adalah tanda penyakit yang paling sering dilaporkan dan lebih sedikit lesi yang dilaporkan. Saat ini, ruam dan lesi muncul terutama di dekat alat kelamin atau anus tetapi juga di area lain seperti tangan, kaki, dada, atau wajah. Penyakit ini biasanya sembuh sendiri, tetapi kasus yang parah dapat terjadi pada anak-anak, wanita hamil, dan orang yang mengalami penurunan kekebalan.

Angka kematian kasus infeksi MPXV tergantung pada akses sistem perawatan kesehatan dan lebih rendah di daerah non-endemik. Untuk clade II yang beredar saat ini, tingkat kematian kasus MPXV telah ditentukan menjadi 3,6%. Di antara 25.047 infeksi yang saat ini dikonfirmasi, 5 kematian telah dilaporkan di wilayah Afrika dan 2 di luar Afrika (2 Agustus 2022).

6. Diagnostik MPXV

Gejala penyakit yang terlihat pada MPX biasa terjadi pada banyak penyakit lain, seperti cacar air dan campak. Tingkat poxvirus dalam darah dan cairan tubuh agak rendah, tetapi bahan lesi kulit mengandung cukup MPXV untuk digunakan untuk pengujian PCR. Selain itu, deteksi IgM spesifik MPXV menunjukkan infeksi baru-baru ini; namun, vaksinasi baru-baru ini mengganggu pengujian serologis.

7. Pengobatan Infeksi MPXV

Vaksinasi dianggap sebagai tindakan pencegahan terbaik terhadap infeksi orthopoxvirus. Infeksi orthopoxvirus menghasilkan respon imun humoral dan seluler yang bersifat cross-protective terhadap virus lain dari genus ini. Oleh karena itu, vaksin cacar dianggap cukup untuk mengendalikan wabah MPXV dan vaksinasi kemungkinan 85% efektif. Namun, data tentang efektivitas dunia nyata saat ini tidak tersedia.

Vaksin cacar generasi pertama berkhasiat dan aplikasinya memberantas infeksi VARV, tetapi tidak lagi memenuhi standar keamanan dan manufaktur saat ini. Dua vaksin generasi berikutnya yang melindungi terhadap cacar dan MPX dilisensikan di Eropa dan Amerika Utara, dan satu di Jepang. Sampai saat ini, tidak ada permintaan untuk vaksin ini, sehingga pasokannya saat ini terbatas. Namun demikian, karena jumlah infeksi yang kecil, vaksinasi massal tidak diperlukan atau direkomendasikan saat ini untuk wabah saat ini di luar Afrika.

Vaksin cacar ACAM2000 yang dilisensikan di Amerika Utara adalah VACV hidup yang kompeten untuk replikasi. Ini berasal dari klon vaksin generasi pertama, Dryvax, dan sekarang dimurnikan dan diproduksi menggunakan teknologi kultur sel modern. ACAM2000 diterapkan sebagai dosis tunggal dengan skarifikasi dengan jarum bercabang. Namun, karena merupakan virus yang bereplikasi, virus ini tidak dapat digunakan pada orang dengan gangguan sistem imun. Selama wabah MPXV di Amerika Serikat pada tahun 2003, ACAM2000 ditunjukkan untuk mengurangi gejala MPX.

LC16m8 adalah vaksin generasi ketiga. Ini adalah vaksin cacar yang dilemahkan tetapi masih mereplikasi yang berasal dari strain Lister VACV dan memiliki profil keamanan yang ditingkatkan. Saat ini hanya dilisensikan di Jepang. VACV Lister dilewatkan dalam sel ginjal kelinci primer pada suhu rendah (30 °C) selama 36 generasi untuk mendapatkan strain LC16m8, yang memiliki neurotoksisitas lebih rendah, tetapi masih imunogenik. LC16m8 telah terbukti protektif terhadap MPXV pada model hewan, tetapi memiliki kriteria eksklusi yang sama seperti ACAM2000.

Vaksin generasi keempat adalah vaksin cacar yang kekurangan replikasi, dilemahkan, berdasarkan modified vaccinia virus Ankara (MVA). Ini diberi nama IMVANEX (Eropa, Inggris), IMVAMUNE (Kanada), atau JYNNEOS (AS), tergantung pada negara tempat vaksin tersebut dilisensikan. Telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) dan baru-baru ini oleh European Medicine Agency (EMA) untuk pencegahan MPX pada orang dewasa berusia 18 tahun atau lebih. IMVANEX harus diberikan melalui injeksi intra-muskular, sebagai vaksinasi prime/boost dengan dua dosis yang diberikan dengan jarak 4 minggu. Sebagai virus yang kekurangan replikasi, virus ini dapat digunakan pada pasien dengan dermatitis atopik dan defisiensi imun, dan telah menunjukkan perlindungan terhadap infeksi MPXV pada model hewan.

Vaksin cacar menginduksi perlindungan jangka panjang terhadap VARV dan, meskipun datanya belum tersedia, diharapkan hal ini juga berlaku untuk MPXV. Vaksinasi cincin dari kontak dekat individu yang terinfeksi MPXV dan kemungkinan post-exposure prophylaxis (PEP), idealnya dalam waktu empat hari dari paparan pertama untuk mencegah timbulnya penyakit, di samping vaksinasi pencegahan kelompok risiko akan berfungsi sebagai tindakan segera untuk menahan saat ini. kejadian luar biasa.

Imunisasi pasif dengan vaccinia immune globulin (VIG) yang diisolasi dari sampel darah yang dikumpulkan dari individu yang divaksinasi cacar dapat dibayangkan sebagai aplikasi intravena. Pasokan VIG saat ini sangat terbatas, karena dikembangkan sebagai pengobatan untuk efek samping akibat vaksin cacar yang parah. Namun, telah terbukti efektif dalam infeksi MPXV.

Dua obat oral, Brincidofovir dan Tecovirimat (ST-246), telah disetujui untuk pengobatan cacar dan telah menunjukkan kemanjuran terhadap cacar monyet pada hewan. Tecovirimat mengganggu pembentukan EEV dan dengan demikian penyebaran virus, dan disetujui FDA dan EMA untuk penggunaan darurat. Brincidofovir adalah inhibitor DNA polimerase virus yang efektif melawan orthopoxviruses dan disetujui di Amerika Serikat.

8. Perubahan Genom pada Genom MPXV 2022

Isolat MPXV dari wabah saat ini berasal dari satu clade dan kemungkinan besar memiliki asal tunggal, sangat mirip dengan virus yang sebelumnya terdeteksi di Nigeria, Inggris, Singapura, dan Israel pada 2017–2018. Sebagai virus DNA, orthopoxvirus memiliki tingkat mutasi yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan virus RNA, karena DNA polimerase virusnya memiliki aktivitas exonuclease proofreading 3′–5′. Wilayah pusat genom orthopoxvirus sangat terkonservasi dan mengkodekan gen esensial yang diperlukan untuk replikasi virus. Sebaliknya, dua area terminal hipervariabel dan mungkin berisi delesi dan penataan ulang urutan. Daerah terminal variabel ini mengandung sebagian besar gen virulensi dan kisaran inang. Duplikasi gen dan delesi gen dengan rekombinasi memungkinkan virus DNA beruntai ganda untuk beradaptasi dengan tekanan lingkungan, termasuk perubahan inang. Namun, urutan genom MPXV saat ini tidak menunjukkan pengurangan besar dalam ukuran genom.

Genom poxvirus sangat kaya A/T, yang merupakan indikasi mutasi non-acak. Enzim APOBEC3 (apolipoprotein B mRNA-editing catalytic polypeptide-like 3) dapat meningkatkan tanda tangan mutasi ini. APOBEC3 diregulasi pada infeksi poxvirus dan APOBEC3-G, -F, dan -H terletak di sitoplasma sel, di mana replikasi poxvirus terjadi. Meskipun APOBEC3G tidak mempengaruhi replikasi VACV secara langsung, mungkin meningkatkan tingkat hipermutasi dan kemungkinan memproduksi varian virus dengan karakteristik yang berubah. Tanda-tanda mikroevolusi telah diamati dalam analisis filogenomik genom MPXV 2022, yang menunjukkan potensi adaptasi MPXV pada manusia. MPXV 2022 telah beredar sejak 2017, tetapi menyimpang rata-rata sebesar 50 SNP (polimorfisme nukleotida tunggal), menunjukkan bias mutasi yang menunjukkan tindakan APOBEC3. Jumlah SNP lebih dari yang diharapkan dari tingkat substitusi sebelumnya dari orthopoxviruses. Beberapa mutasi titik dalam genom MPXV 2022 telah dijelaskan baru-baru ini, tetapi dampak fungsionalnya pada penyebaran virus atau penularan dari manusia ke manusia masih belum diketahui.

9. Pandangan MPXV

Penyebaran MPXV yang cepat di luar daerah endemik menimbulkan beberapa risiko bagi kesehatan masyarakat global jika tidak segera ditanggulangi. Pendorong utama penyebaran global MPXV saat ini termasuk penghentian vaksinasi cacar pada tahun 1980 membuat orang muda rentan terhadap infeksi MPXV, kegagalan untuk menahan penyebaran kasus MPX di daerah endemik, dan peningkatan kemungkinan ekspor virus ke negara lain. akibat globalisasi dan lalu lintas udara. Oleh karena itu, surveilans penyakit di daerah endemik dan non endemik sangat penting untuk mengendalikan penyebaran lebih lanjut. Saat ini, tidak jelas apakah 2022 MPXV berbeda dalam perubahan inang, transmisibilitas, atau patologi dibandingkan dengan isolat sebelumnya. Ini perlu segera ditetapkan.

Meskipun bukti formal kemanjuran vaksin klinis kurang, vaksin cacar diharapkan dapat menginduksi kekebalan jangka panjang terhadap MPXV. Infeksi MPXV 2022 hampir secara eksklusif terkonsentrasi di komunitas LSL, kemungkinan besar melalui kontak kulit yang dekat. Untuk mengatasi wabah, vaksinasi harus ditawarkan kepada komunitas ini, petugas kesehatan, dan kontak dekat pasien MPX. Infeksi tidak terbatas pada pria, tetapi dapat ditularkan kepada siapa saja melalui kontak fisik yang dekat. Selain itu, kampanye vaksinasi di daerah endemik dapat diharapkan untuk menyelamatkan nyawa dan menghilangkan sumber wabah di masa depan.