Peran Adenovirus dalam kedokteran

Read Also

Dengan kemajuan dalam biologi molekuler yang menginformasikan perkembangan terakhir dalam vaksinologi, terapi gen, dan bidang kedokteran lainnya, human adenoviruses (HAdVs)  telah menjadi sangat penting dalam penelitian medis. Sebuah tinjauan baru-baru ini di Trends in Molecular Medicine melihat janji-janji HAdVs, potensi bahayanya, dan tantangan masa depan.

Konsekuensi dari infeksi human adenovirus (HAdV) umumnya ringan. Namun, terlepas dari persepsi bahwa HAdV tidak berbahaya, infeksi dapat menyebabkan penyakit parah pada individu tertentu, termasuk bayi baru lahir, orang dengan gangguan imunitas, dan mereka yang memiliki kondisi sebelumnya, termasuk penyakit pernapasan atau jantung. Selain itu, wabah HAdV tetap merupakan kejadian yang relatif umum dan kemunculan baru-baru ini dari varian genomik yang lebih patogen dari berbagai genotipe telah didokumentasikan dengan baik. Ditambah dengan bukti penularan zoonosis, rekombinasi antarspesies, dan kurangnya antivirus AdV yang disetujui atau vaksin yang tersedia secara luas, HAdV tetap menjadi ancaman bagi kesehatan masyarakat. Pada saat yang sama, pemahaman terperinci tentang biologi AdV yang dikumpulkan selama hampir 7 dekade penelitian telah menjadikan kelompok virus ini sebagai molecular workhorse untuk aplikasi vaksin dan terapi gen.

Pengantar

HAdV hanya menginfeksi manusia, pola yang umum pada virus yang sangat spesifik spesies ini. Semua vertebrata rentan terhadap non-enveloped double-stranded DNA (dsDNA)-containing viruses.

HAdVs memiliki tujuh protein kapsid, tiga mayor dan empat minor, dan telah dikelompokkan menjadi tujuh spesies, dengan total 110. Klasifikasi ini bersifat genotipe dan fenotipik. HAdV yang berbeda menginfeksi jaringan yang berbeda, menyebabkan variasi dalam gambaran klinis infeksi.

HAdVs telah digunakan untuk penelitian medis selama kurang lebih 70 tahun, dengan banyak data yang tersedia tentang partikel-partikel kecil ini. Ini memberikan kepercayaan kepada para ilmuwan yang menggunakan virus ini sebagai vektor untuk berbagai aplikasi, termasuk pengiriman vaksin atau terapi gen.

Timeline of HAdV-related knowledge

HAdVs pertama kali diisolasi pada tahun 1953 dari tonsil dan jaringan adenoid orang sehat. Tahun berikutnya mereka ditemukan pada individu militer yang menderita penyakit pernapasan akut, menandai patogen pertama yang diisolasi sejak 1930-an, ketika virus flu terungkap.

Kemudian ditemukan memiliki potensi onkogenik pada beberapa spesies. Itu digunakan untuk membuat new cell line baru untuk penelitian biomedis tetapi juga memicu kampanye imunisasi yang panjang untuk personel militer AS. Dimaksudkan untuk mengendalikan penyakit pernapasan yang menyebar luas, itu berhasil dengan sangat baik hingga 1996-1999, ketika dihentikan karena alasan non-medis. Wabah baru yang berulang menyebabkan dimulainya kembali vaksinasi militer pada tahun 2011.

Pada tahun 1993 itu mulai digunakan untuk pengiriman gen CFTR terapeutik pada cystic fibrosis, gen manusia pertama yang efektif yang digunakan in vivo untuk terapi gen manusia. Karakterisasinya juga mengarah pada penemuan penting penyambungan messenger ribonucleic acid (mRNA), yang memenangkan Hadiah Nobel 1993.

Pada tahun 1999, sebuah kematian terkait percobaan terapi gen terjadi, menghentikan penelitian lebih lanjut di bidang ini. Strain C5 memunculkan virus onkolitik pertama yang disetujui pada tahun 2005. Hampir 200 uji coba terapi dan vaksin berbasis adenovirus sedang berlangsung.

Pada tahun 2020 vaksin adenovirus pertama mendapat persetujuan, melawan virus Ebola, untuk digunakan dalam keadaan luar biasa. Beberapa lagi dikembangkan tahun depan untuk digunakan dalam pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) yang sedang berlangsung.

Varian yang muncul

HAdV tidak musiman dan menyebar dengan cepat dalam kelompok dalam fasilitas tertutup atau terpisah, termasuk barak, rumah sakit, atau bahkan pusat penitipan anak. Sebagian besar dari ini tidak diperhatikan, tetapi beberapa telah mendapat perhatian karena keparahan penyakit dan beberapa kematian di antara individu dengan sistem imun yang lemah atau lemah dalam kelompok. Beberapa orang tanpa penyakit yang diketahui dan sistem kekebalan yang normal juga meninggal karena infeksi ini, meskipun jarang.

Hal ini menyebabkan mengidentifikasi beberapa rekombinan dan varian baru di antara HAdV. Ini memperkenalkan keragaman genetik, yang dapat mendukung transmisi atau virulensi dengan memperkenalkan sifat-sifat fungsional baru.

Varian endemik baru mulai diidentifikasi, termasuk HAdV-B14p1 pada awal 2000-an dan B55 pada 2006. Yang terakhir adalah kuda Troya, menggabungkan epitop penetral B11 dan tulang punggung B14 patogen. Ini mendapat perhatian karena frekuensi pneumonia yang sangat tinggi dan gangguan pernapasan akut di antara orang-orang dengan kesehatan yang tampaknya baik, dengan tingkat kematian yang lebih tinggi dari yang diperkirakan, dibandingkan dengan parental B14 strain.

Demikian pula, varian B55 muncul dari rekombinasi strain B11 dan B14 dan menunjukkan peningkatan patogenisitas.

Segera setelah itu, pada tahun 2013, galur E4 diakui sebagai asal antarspesies zoonosis. Baru-baru ini, strain ini ditemukan telah memperoleh mutasi gain-of-function yang menambahkan motif replikasi kunci, faktor nuklir 1 (NF-1), tidak ada dalam strain E4 induk tetapi diperlukan untuk replikasi yang efisien dalam sel inang manusia.

Hal ini memungkinkan varian baru untuk mereplikasi lebih baik dan meningkatkan transmisi, menjelaskan penyebaran global E4 belakangan ini. Sekali lagi, mutan penghapusan gen E1B-19K dapat meningkatkan respons inflamasi terhadap infeksi HAdV.

HAdV zoonosis lainnya juga dilaporkan, dan beberapa peneliti menyarankan lompatan antarspesies manusia-hewan yang berulang terjadi dengan beberapa rekombinasi.

Deteksi HAdVs

Teknologi masuk untuk pengetikan HAdV adalah polymerase chain reaction (PCR) nucleic acid amplification test (NAAT), yang juga membantu memantau varian yang muncul. Namun, metode saat ini memiliki keterbatasan, menyerukan next-generation sequencing and whole-genome sequencing (WGS), coupled with phylogenetic analysis, untuk wawasan epidemiologis tentang wabah dan pengendalian infeksi.

Sementara itu, beberapa ilmuwan telah menunjukkan bahwa virus dapat meninggalkan sel yang terinfeksi setelah replikasi baik dengan metode litik dan non-litik, yang dapat menyebabkan hasil yang sangat berbeda secara klinis.

Pentingnya klinis

HAdV sebagian besar dianggap sebagai agen infeksi yang tidak berbahaya tetapi dapat menyebabkan infeksi berbahaya pada mereka yang kekebalannya belum matang atau lemah. Ini dapat mencakup neonatus atau orang yang sangat tua, mereka yang menderita penyakit pernapasan atau jantung kronis, dan mereka yang kekebalannya lemah karena berbagai kondisi penyakit atau mengonsumsi obat imunosupresif.

Sebaliknya, dengan kekebalan yang lemah, infeksi dapat menjadi serius, menyebabkan hepatitis atau pneumonia, yang pada akhirnya dapat berakibat fatal pada sebagian kecil kasus. HAdV juga dapat menyebabkan epidemic keratoconjunctivitis (EKC), paling sering disebabkan oleh varian D8. EKC sangat menular dan parah dan mungkin membutuhkan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun untuk sembuh sepenuhnya. Dalam beberapa kasus, penglihatan mungkin terganggu secara permanen.

Delapan dari sepuluh infeksi HAdV terjadi sebelum usia lima tahun. Infeksi saluran pernapasan akut yang memerlukan rawat inap biasanya disebabkan oleh strain B3 dan B7, terutama strain B7, yang bereplikasi lebih cepat dan menyebabkan pelepasan sitokin inflamasi dan inflamasi saluran napas yang lebih besar.

Wabah HAdV baru telah ditelusuri ke varian dengan virulensi yang lebih besar, sering timbul dari sumber hewani (infeksi zoonosis) atau rekombinasi adenovirus manusia dan hewan. Hal ini dapat menyebabkan penyakit yang lebih parah, di mana dunia tidak dilengkapi dengan baik tanpa antivirus atau vaksin yang disetujui untuk penggunaan klinis atau yang tersedia secara luas.

Misalnya, hepatitis pediatrik diduga karena koinfeksi HAdV dan adeno-associated virus (AAV), yang terakhir menjadi agen patogen yang sebenarnya dalam kasus ini.

Hampir semua manusia terinfeksi setidaknya sekali pada saat mereka menyelesaikan tahun keenam kehidupan mereka. Infeksi ini, terutama dengan HAdV A dan D, ringan atau tanpa gejala. Infeksi tersebut terdiri dari sepersepuluh dari infeksi pernapasan masa kanak-kanak, sebagian besar disebabkan oleh HAdV tipe 1-7.

Penyebaran virus melalui pernapasan, melalui tetesan atau kontaminasi permukaan, termasuk langsung ke mata menyebabkan keratokonjungtivitis; atau melalui transmisi feco-oral, termasuk melalui makanan dan air. Waktu untuk penyakit klinis bervariasi antara dua hari sampai dua minggu.

Respon imun

Respons imun yang kuat biasanya mengarah pada resolusi lengkap dalam waktu seminggu atau sepuluh hari. Ini melibatkan imunitas humoral dan seluler bawaan, serta imunitas adaptif. Imunitas bawaan menyebabkan pelepasan sitokin inflamasi, memicu respons antivirus di sel tetangga sementara juga menghambat masuknya virus dan meningkatkan fagositosis partikel virus. Peradangan yang berlebihan mungkin terkait dengan pneumonia berat setelah infeksi HAdV.

Kehadiran cross-reactive T cells penting ketika mengembangkan vektor AdV yang akan menolak inaktivasi oleh pertahanan imun inang. Memori kekebalan bawaan, atau kekebalan terlatih, yang dimediasi oleh makrofag memori pelindung luas, diduga mencegah infeksi ulang HAdV.

Bahkan setelah pemulihan klinis, virus dapat dikeluarkan dari usus dan saluran udara, selama lebih dari 50 hari, dengan orang-orang dengan gangguan kekebalan menunjukkan pelepasan yang lebih lama. Anak-anak dengan pneumonia HAdV melepaskan HAdV-B7 dan -B3 masing-masing selama ~100 dan ~50 hari.

Ini membedakan HAdV dari virus pernapasan lainnya pada anak-anak, seperti virus flu, yang ditumpahkan selama rata-rata 18 hari, dan virus pernapasan syncytial hanya empat hari. Ini juga menyoroti perlunya penerapan tindakan pengendalian infeksi yang lebih lama di rumah sakit dan masyarakat selama wabah tersebut.

Infeksi dorman atau subklinis juga diketahui, terutama pada individu dengan gangguan sistem imun, dengan penyakit virus diseminata pada jaringan adenotonsillar, usus, dan jaringan lain. Ini dapat mempengaruhi hasil klinis seperti penyakit paru-paru kronis, penyakit jantung, atau bahkan reaksi imunologis seperti graft-versus-host disease (GVHD).

Treatment

Meskipun toksisitasnya cukup besar, tidak ada antivirus khusus untuk infeksi HAdV, dengan obat spektrum luas digunakan untuk manfaat apa pun yang mereka tawarkan. Untuk alasan ini, pasien berisiko tinggi secara rutin dipantau untuk infeksi HAdV setelah transplantasi sel induk.

Pendekatan terapi baru termasuk repurposing obat, potensi terapi sel T khusus untuk virus ini, dan antibodi monoklonal.

Karena cakupan dan tingkat keparahan penyakit HAdV menjadi lebih jelas, surveilans kolaboratif global diperlukan untuk mendeteksi dan mengendalikan wabah. Mekanisme penyakit dan penularan, hasil dalam hal respon pejamu, dan strategi pencegahan dan pengobatan baru, adalah bidang penelitian yang perlu ditangani.

Journal reference:

MacNeil, K. M. et al. (2022). Adenoviruses in medicine: innocuous pathogen, predator, or partner. Trends in Molecular Medicine. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.10.001 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471491422002611