Mekanisme Aksi Bahan Adjuvant Aluminium

Read Also

Meskipun adjuvant aluminium telah digunakan selama lebih dari 70 tahun dalam vaksin manusia, mekanisme di mana mereka meningkatkan respon imun masih belum sepenuhnya dipahami. Ini mungkin mencerminkan fakta bahwa beberapa mekanisme beroperasi secara bersamaan, daripada kurangnya kesadaran akan mekanisme individu. Studi yang bertujuan untuk menjelaskan mekanisme dimana ajuvan aluminium meningkatkan respon imun baru-baru ini telah ditinjau secara rinci. Di sini, kami akan memberikan ringkasan interpretatif singkat dengan pembaruan dari studi terbaru. Penjelasan yang memuaskan tentang mekanisme yang mendasari efek peningkatan kekebalan dari ajuvan aluminium harus memperhitungkan bahwa adsorpsi antigen, meskipun tidak selalu, biasanya meningkatkan respon imun. Adsorpsi mungkin penting karena tiga alasan: (1) itu membuat partikel antigen terlarut, yang meningkatkan penyerapan melalui fagositosis oleh sel dendritik; (2) ia menargetkan antigen ke antigen-presenting cells, sekaligus meningkatkan antigen-presentation, seperti ditunjukkan oleh peningkatan ekspresi kompleks MHC II-peptida dan peningkatan aktivasi sel T CD4; dan (3) mempertahankan antigen di tempat suntikan, memungkinkan waktu untuk perekrutan antigen-presenting cells melalui pelepasan sitokin dan induksi reaksi inflamasi lokal. Telah disarankan bahwa short-term depot tidak diperlukan untuk efek ajuvan aluminium. Ini didasarkan pada injeksi protein intradermal yang diadsorpsi ke ajuvan aluminium di telinga tikus (telinga tikus tidak memiliki otot atau jaringan subkutan) diikuti dengan pembedahan reseksi telinga pada titik waktu yang berbeda. Penghapusan telinga sedini 2 jam setelah injeksi tidak berpengaruh pada respon imun. Namun, meskipun penelitian ini merupakan upaya tulus untuk memeriksa perlunya efek depot, penulis tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa kerusakan jaringan dari reseksi telinga menghasilkan sinyal inflamasi yang cukup untuk meningkatkan respon imun. Sebuah studi awal menunjukkan bahwa penghapusan tempat suntikan setelah injeksi subkutan vaksin aluminium-adjuvanted dalam waktu 4 hari setelah injeksi mengganggu respon imun. Jadi, tampaknya short-term depot umumnya diperlukan untuk efek imunostimulasi dari bahan adjuvant aluminium.

Injeksi vaksin aluminium-adjuvanted menginduksi jumlah terbatas nekrosis sel jaringan di tempat injeksi, yang dapat menyebabkan pelepasan terbatas dari beberapa pola molekul " danger-associated ", termasuk DNA, asam urat, ATP, heat shock protein-70. IL-1α dan IL-33. yang merupakan molekul yang merekrut dan mengaktifkan sel-sel inflamasi. Banyaknya faktor yang dilepaskan menunjukkan redundansi yang signifikan dan menjelaskan mengapa penghambatan atau penghapusan salah satu molekul ini biasanya memiliki efek terbatas atau tidak ada pada peningkatan kekebalan. Peran relatif dari masing-masing faktor kemungkinan tergantung pada variabel eksperimental seperti rute injeksi, dosis, volume, dan latar belakang genetik dari galur tikus yang digunakan. Rekrutmen sel inflamasi ke dalam otot rangka yang disuntikkan mengikuti pola kinetik yang terorganisir, dengan akumulasi neutrofil yang paling awal dan paling banyak, diikuti oleh monosit dan makrofag dan kemudian eosinofil. Sebagai catatan, pola ini berbeda setelah injeksi intraperitoneal, dengan lebih cepat akumulasi eosinofil dan penipisan makrofag peritoneum perumahan, dan dalam respons sekunder di mana akumulasi eosinofil terjadi lebih awal dan lebih menonjol. Neutrofil yang mati di tempat suntikan melepaskan DNA dan membentuk neutrophil extracellular traps (NETs). Kurangnya pembentukan NETs. pada tikus yang kekurangan peptidylarginine deiminase 4 menghambat respons IgG1 terhadap ovalbumin yang teradsorpsi AH, menunjukkan peran neutrofil dalam aktivitas imunostimulasi ajuvan aluminium. Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa penipisan neutrofil tidak mempengaruhi respon IgG1 atau IgG2a terhadap AH-adsorbed ovalbumin, dan meningkatkan respon antibodi terhadap lisozim yang dicampur dengan AH.

Sel dendritik memainkan peran penting dalam efek peningkatan kekebalan dari ajuvan aluminium karena penipisan sel-sel ini merusak respons imun. Studi pada primata non-manusia menunjukkan bahwa aktivasi sel T spesifik antigen terbatas pada kelenjar getah bening yang mengering setelahnya. Injeksi vaksin yang diformulasikan dengan bahan adjuvant yang berbeda, termasuk bahan adjuvant aluminium. Bahan adjuvant aluminium meningkatkan pengangkutan antigen melalui sel dendritik yang bermigrasi dari tempat suntikan ke kelenjar getah bening yang mengering. Bahan adjuvant aluminium menginduksi diferensiasi monosit menjadi sel dendritikdan mengaktifkan dendritik sel, menghasilkan sekresi IL-1β dan presentasi antigen yang lebih efisien. Sekresi IL-1 memerlukan pemrosesan pro-IL-1β menjadi bentuk bioaktif IL-1β. Ajuvan aluminium mengaktifkan inflammasome NLRP3 yang menghasilkan pembelahan pro-IL-1β menjadi IL-1β oleh caspase-1. Namun, penghapusan MyD88, yang diperlukan untuk pensinyalan melalui reseptor IL-1, tidak mengganggu respons antibodi untuk vaksin adjuvant aluminium, menunjukkan peran berlebihan IL-1β dalam efek peningkatan kekebalan dari adjuvant aluminium. Ajuvan aluminium dapat mengaktifkan jalur pensinyalan lain dalam sel dendritik, termasuk phosphoinositide 3-kinase dan calcineurin-NFAT. Kedua jalur mungkin diinisiasi oleh pengikatan ajuvan aluminium ke lipid membran sel dan bergantung pada Syk. Aktivasi NFAT membutuhkan priming LPS sel dendritik dan menyebabkan sekresi IL-2. Penghambatan ekspresi IL-2 secara khusus dalam sel dendritik mengurangi respons antibodi terhadap vaksin adjuvant aluminium. Namun, percobaan imunisasi tikus dalam laporan ini dilakukan dengan ImjectTM Alum, dan peran NFAT dan IL-2 yang disekresikan DC dalam respon imun terhadap vaksin yang diformulasikan dengan adjuvant AH dan AP masih harus ditentukan.

Ajuvan aluminium hidroksida juga mengaktifkan kaskade komplemen. Aktivasi terutama melibatkan jalur alternatif dengan kontribusi kecil dari jalur klasik dan lektin, dan menghasilkan pelepasan C3a dan C5a, serta pembentukan kompleks serangan membran (MAC). C3a dan C5a dapat berkontribusi pada perekrutan sel inflamasi ke tempat injeksi, sedangkan MAC dapat dimasukkan ke dalam membran makrofag dan menginduksi aktivasi inflammasome NLRP3. Aktivasi komplemen memainkan peran penting dalam respon imun humoral dan aktivasi komplemen mungkin merupakan mekanisme penting, tetapi kurang dihargai, yang mendasari efek peningkatan kekebalan dari bahan adjuvant aluminium.