Reseptor FMDV dan Tropisme Sel

Read Also

Virus mengikat reseptor permukaan sel tertentu dan kemudian masuk ke dalam sel inang. Reseptor FMDV yang dilaporkan termasuk reseptor integrin, reseptor heparan sulfat (HS), dan reseptor ketiga yang belum diidentifikasi. FMDV menempel pada sel inang dengan mengenali reseptor ini pada permukaan sel, kemudian masuk ke dalam sel inang melalui endositosis yang diperantarai reseptor. Spesifisitas interaksi virus-host menentukan jangkauan host dan tropisme sel, dan jalur reseptor yang digunakan oleh virus menentukan efisiensi invasif. Selama periode ko-evolusi virus-host yang lebih lama, urutan asam amino dari situs pengikatan reseptor dapat terjadi mutasi, yang menyebabkan perubahan kemampuan infeksi atau cara invasif virus. Sebagian besar strain FMDV lapangan (terutama untuk serotipe O), menggunakan reseptor integrin untuk masuk ke dalam sel inang. Namun, selama adaptasi galur ke dalam sistem kultur sel, virus dapat menggunakan reseptor HS dan/atau reseptor tak dikenal lainnya. Misalnya, varian FMDV tipe O1 Campos termasuk mutasi VP3 Arg56 dapat menginfeksi sel MCF10A dengan mengikat reseptor HS. Oleh karena itu, sangat penting untuk memahami mekanisme invasi virus untuk mencegah penyebaran PMK. Generasi virus pembawa kodon terminasi prematur dalam garis sel transgenik yang mengandung mesin transkripsi ortogonal adalah cara yang menonjol untuk pengembangan virus influenza A. Studi-studi ini menyiratkan bahwa generasi strain vaksin yang hanya bereplikasi di beberapa sel yang dimodifikasi akan mengurangi potensi ancaman kebocoran virus di fasilitas laboratorium/pabrik.

Integrin adalah sejenis glikoprotein transmembran heterodimerik yang dibentuk oleh subunit dan yang tidak terikat secara kovalen. Ini termasuk domain ekstraseluler, domain transmembran, dan domain sitoplasma. RGD adalah motif tripeptida yang sangat terkonservasi yang terdiri dari arginin-glisin-aspartat (Arg-Gly-Asp), yang terletak di loop GH protein struktural FMDV VP1. FMDV VP1 berinteraksi dengan reseptor integrin melalui motif RGD untuk memediasi inisiasi infeksi virus. Ada 24 reseptor integrin yang telah diidentifikasi hingga saat ini, sementara hanya vβ1, vβ3, vβ6, vβ8 yang bertindak sebagai reseptor FMDV, dan integrin vβ3 dan vβ6 yang dianggap sebagai reseptor utama FMDV. vβ3 adalah reseptor pertama yang diketahui untuk FMDV, yang secara istimewa diekspresikan dalam sel-sel endotel. vβ6 banyak ditemukan di sel epitel jaringan target FMDV. Hal ini juga konsisten dengan fakta bahwa sel epitel sering menjadi sasaran FMDV selama infeksi. Oleh karena itu, integrin vβ6 yang mengekspresikan garis sel bermanfaat untuk isolasi cepat galur lapangan dalam sistem kultur sel. Sebuah studi baru-baru ini juga mengidentifikasi reseptor FMDV baru, J Jumonji C-domain Containing Protein 6 (JMJD6), yang berinteraksi dengan protein VP1 yang bermutasi. Ketika mutasi spesifik dimasukkan ke dalam protein VP1, C-terminus dari JMJD6 akan berinteraksi dengan VP1 tersebut dan memulai infeksi FMDV dalam sel CHO. Namun, apakah JMJD6 juga digunakan secara efisien oleh berbagai serotipe FMDV dalam sel inang masih belum diketahui. Klarifikasi bagaimana FMDV masuk ke sel inang akan memberikan wawasan untuk mengembangkan obat yang efektif untuk memblokir infeksi FMDV. Hubungan JMJD6 dengan reseptor virus lainnya juga harus dieksplorasi untuk menentukan reseptor utama yang bertanggung jawab untuk masuknya FMDV pada inang alaminya.

Setelah pengikatan protein FMDV VP1 dengan reseptor integrin, motif asam amino spesifik dalam wilayah intraseluler reseptor berinteraksi dengan protein sambungan intraseluler, yang pada gilirannya mentransmisikan sinyal internalisasi ke dalam sel. Klatrin dalam sitoplasma berkumpul untuk membentuk clathrin-coated pit (CCP), dan CCP terdisosiasi dari membran sel dan mendorong pembentukan vesikel berlapis klatrin, yang mengantarkan virion ke dalam endosom. Makropinositosis adalah jalur endositik lain selain jalur yang diperantarai klatrin. Ini menjelaskan mengapa memblokir jalur endositosis yang dimediasi clathrin hanya dapat menghambat sebagian replikasi FMDV. Setelah peristiwa internalisasi, pelepasan dengan cepat terjadi di dalam endosom yang diasamkan. Akhirnya, RNA virus dilepaskan ke dalam sitoplasma melalui mekanisme yang tidak ditentukan. Saat ini, beberapa obat yang menargetkan picornavirus tersedia. Intervensi proses uncoating juga merupakan strategi untuk menghambat replikasi virus di host, dan penting untuk mengidentifikasi domain virus berpartisipasi dalam internalisasi dan uncoating selama infeksi virus.

HS adalah mukopolisakarida yang terletak di permukaan sel. Ia juga bertindak sebagai reseptor FMDV untuk memasuki beberapa sel inang. Dalam kondisi fisiologis, gugus N-sulfat atau gugus O-sulfat dalam rantai karbon HS membuat rantai gula bermuatan negatif. Oleh karena itu, HS bermuatan negatif dapat mengalami adsorpsi elektrostatik langsung dengan Arg56 bermuatan positif dalam VP3 FMDV. FMDV mengikat HS dan kemudian masuk ke dalam sel inang melalui jalur endositik. Namun, laju endositik yang dimediasi oleh HS lebih lambat daripada yang dimediasi oleh integrin, dan mekanisme yang terlibat juga berbeda. Ketika FMDV masuk ke dalam sel melalui HS, virion akan jatuh ke caveola dan masuk ke sitoplasma, kemudian pindah ke endosom daur ulang, melepaskan RNA genomik virus. JMJD6 berkontribusi pada infektivitas FMDV dan mungkin menjadi reseptor potensial FMDV dalam sel CHO. Namun, studi analisis mutasi tentang FMDV yang disesuaikan dengan sel terkait dengan reseptor JMJD6 masih terbatas, dan jalur yang digunakan oleh virus setelah internalisasi FMDV masih belum diketahui. Asosiasi HS dan JMJD6 juga harus diselidiki.

Selain memanfaatkan integrin dan HS sebagai reseptor FMDV, ada kelompok reseptor ketiga. FMDV menginfeksi makrofag melalui adsorpsi yang dimediasi reseptor Fc. Mutasi RGD menjadi RDD, RSD, REG, SGD, RGG atau GGG di VP1 mempertahankan infektivitas FMDV. Namun, reseptor yang digunakan oleh mutan ini tetap tidak diketahui. Oleh karena itu, umumnya diyakini bahwa kelompok ketiga reseptor yang terlibat dalam adsorpsi dan internalisasi FMDV ada di berbagai sel inang. Sebuah uji imunopresipitasi dikombinasikan dengan metode spektrometri massa mungkin menjadi alat yang berguna untuk mengidentifikasi anggota baru dari kelompok ketiga reseptor FMDV. Perbandingan variasi protein struktural di antara virus dengan patogenisitas yang berbeda mungkin juga memberikan beberapa petunjuk untuk penyelidikan reseptor FMDV.