Influenza A Virus

Read Also

Struktur Virus Influenza A

• Virus influenza A termasuk dalam famili Orthomyxoviridae.

• Partikel virus influenza A biasanya berbentuk bola dan berdiameter sekitar 80-120 nm.

• Ini adalah virus yang diselimuti dan envelope, mengandung dua glikoprotein, hemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA), protein membran (M2) dan secara internal dilapisi oleh protein matriks (M1).

• HA, disebut demikian karena virus mengaglutinasi spesies eritrosit tertentu, panjangnya sekitar 10 nm dan terdiri dari trimer subunit glikoprotein yang identik, masing-masing terdiri dari dua rantai polipeptida, HA1 dan HA2 yang dihubungkan oleh tempat pertautan yang mungkin tunggal asam amino basa, biasanya arginin, atau rangkaian asam amino basa.

• Neuramindase (NA) di sisi lain adalah tetramer yang memfasilitasi pelepasan partikel virus dari permukaan sel yang terinfeksi selama proses tunas dan membantu mencegah agregasi diri virion dengan menghilangkan residu asam sialat dari gycloprotein virus melalui enzim sialidase.

• Mereka memiliki nukleokapsid heliks yang terdiri dari delapan segmen RNA untai tunggal dengan arti negatif.

• Partikel virus influenza mengandung sembilan protein struktural yang berbeda.

• Nukleoprotein (NP) berasosiasi dengan RNA virus untuk membentuk struktur ribonukleoprotein (RNP) dengan diameter 9 nm yang mengasumsikan konfigurasi heliks dan membentuk nukleokapsid virus.

Gambar: Struktur virus influenza A. Respon antibodi terhadap virus influenza A biasanya menargetkan glikoprotein permukaan HA dan NA, sedangkan respons yang dimediasi sel-T biasanya menargetkan protein internal yang relatif terkonservasi termasuk NP, M1, dan PB1.

• Tiga protein besar (PB2, PB1, dan PA) terikat pada RNP virus dan bertanggung jawab untuk transkripsi dan replikasi RNA.

• Protein matriks (M1), yang membentuk cangkang di bawah selubung lipid virus, penting dalam morfogenesis partikel dan merupakan komponen utama virion.

• M2, di sisi lain, membuat protein saluran membran dan memfasilitasi uncoating.

• Protein non struktural NS selanjutnya dibagi menjadi dua bagian NS1 yang menghambat translasi mRNA seluler dan NS2 yang bertanggung jawab untuk ekspor nuklir protein ribonuklear virus.

Genom Virus Influenza A

• Genom virus influenza A adalah genom linier ssRNA(-) tersegmentasi, dienkapsidasi oleh nukleoprotein (NP).

• Ini berisi 8 segmen yang mengkode protein.

• Ukuran segmen berkisar dari 890 hingga 2,341nt dan ukuran genom adalah 13.5Kb.

• Semua protein dikodekan pada segmen yang terpisah, kecuali protein nonstruktural (NS1 dan NS2) dan protein M1 dan M2, yang masing-masing ditranskripsi dari satu segmen.

• Kedelapan segmen genom terdiri dari PB2, PB1, PA, HA, NP, NA, Protein matriks (M1 dan M2), protein non struktural (NS1 dan NS2).

• PB2, PB1 dan PA adalah protein polimerase, memiliki aktivitas transkripsi dan mengubah mRNA sense negatif menjadi sense positif.

• Haemaglutinasi (HA) bertanggung jawab untuk perlekatan virus, Nucleoprotein (NP) membantu dalam membuat nukleokapsid dan Neuraminidase (NA) memotong asam sialat dan meningkatkan penyebaran virus.

• Protein matriks M1 membuat lapisan dalam envelope dan mempromosikan perakitan dan M2 membuat protein saluran membran memfasilitasi uncoating.

• Protein non struktural, NS1 mengurangi reaksi interferon dan menghambat penyambungan RNA.

• Di sisi lain, NS2 diperlukan untuk ekspor nuklir RNP virus.

Epidemiologi Virus Influenza A

• Virus influenza A diklasifikasikan ke dalam subtipe berdasarkan perbedaan antigenik dari glikoprotein membran utama HA dan NA.

• Saat ini ditemukan 18 subtipe HA dan 11 subtipe NA.

• Kombinasi yang berbeda telah ditemukan dari burung, hewan dan manusia.

• Empat subtipe HA (H1, H2, H3, H5) dan dua NA (N1, N2) telah ditemukan dari manusia.

• Virus ini menginfeksi banyak spesies termasuk manusia, burung, babi, kuda, anjing laut, cerpelai dan paus dengan burung sebagai reservoir utama.

• Virus influenza terjadi di seluruh dunia dan menyebabkan wabah tahunan dengan intensitas yang bervariasi.

• Diperkirakan bahwa epidemi tahunan influenza musiman menyebabkan 3-5 juta kasus penyakit parah dan 250.000-500.000 kematian di seluruh dunia.

• Dampak ekonomi dari wabah influenza A signifikan karena morbiditas yang terkait dengan infeksi.

• Pandemi terjadi pada tahun 1918, 1957 dan 1968 dengan munculnya H1N1 Spanish influenza, H2N2 dan H3N2 masing-masing, dan terakhir pada tahun 2009, dengan munculnya H1N1 dari babi (H1N1 2009pdm) ke dalam populasi manusia.

• Pandemi hebat tahun 1918– 1919 sangat parah, menewaskan 20–40 juta orang saat menyebar selama beberapa tahun.

• Virus influenza A pertama kali diisolasi dari cuci tenggorokan pasien oleh Smith Andrews dan Laidlaw pada tahun 1933.

• Pandemi utama dikaitkan dengan pergeseran antigenik – ketika HA atau NA virus (atau keduanya) berubah.

• Pergeseran antigenik dihasilkan dari perolehan segmen RNA baru yang lengkap 4 dan/atau 6, baik sebagai akibat dari reassortment atau infeksi virus hewan pada manusia.

• Dua subtipe influenza A telah beredar secara bersamaan, yaitu Influenza A H3N2 dan Influenza A.

• Epidemi yang terjadi secara teratur di bulan-bulan musim dingin antara pandemi dikaitkan dengan penyimpangan genetik dalam antigen HA.

Replikasi dalam inti Virus Influenza A

• Virus menempel pada reseptor asam sialat melalui protein HA dan diendositosis oleh endositosis yang dimediasi clathrin ke dalam sel inang.

• Setelah endositosis yang diperantarai reseptor, kompleks ribonukleoprotein virus dilepaskan ke dalam sitoplasma dan diangkut ke nukleus, tempat terjadi replikasi dan transkripsi.

• Messenger RNA diekspor ke sitoplasma untuk ditranslasikan.

• Protein virus awal yang diperlukan untuk replikasi dan transkripsi, termasuk nukleoprotein (NP) dan protein polimerase (PB), diangkut kembali ke nukleus.

• Aktivitas RNA polimerase dari protein PB1 mensintesis positive single-stranded RNA (ssRNA) dari molekul negative single-stranded RNA (–ssRNA) genomik.

• Template +ssRNA ini disalin oleh aktivitas RNA polimerase dari protein PB1.

• Beberapa segmen genom baru ini berfungsi sebagai primer untuk sintesis lebih banyak mRNA virus.

• Molekul mRNA virus yang ditranskripsi dari beberapa segmen genom mengkode protein struktural seperti hemagglutinin (HA) dan neuraminidase (NA).

• Pesan-pesan ini ditranslasihkan oleh ribosom terkait retikulum endoplasma dan dikirim ke membran sel.

• Segmen genom virus dikemas sebagai virion keturunan dan tunas dari sel inang.

Patogenesis Virus Influenza A

Gambar: Gambaran skematis dari model yang diusulkan untuk patogenesis virus influenza yang dimediasi oleh Plasminogen. Selama infeksi IAV, plasminogen diubah menjadi plasmin. Di satu sisi, plasmin memotong dan mengaktifkan hemaglutinin virus, mendorong replikasi IAV untuk beberapa strain influenza. Di sisi lain, plasmin meningkatkan peradangan melalui fibrinolisis dan meningkatkan permeabilitas.

• Virus influenza menyebar dari orang ke orang melalui tetesan udara atau melalui kontak dengan tangan atau permukaan yang terkontaminasi.

• Seseorang menjadi terinfeksi ketika mereka menghirup mikrodroplet yang mengandung virus.

• Saluran pernapasan, saluran pernapasan atas dan bawah memiliki asam sialat yang mengikat bagian HA dari virus.

• Beberapa sel epitel pernapasan terinfeksi jika partikel virus yang disimpan menghindari penghapusan oleh refleks batuk dan lolos dari netralisasi oleh antibodi imunoglobulin A (IgA) spesifik yang sudah ada sebelumnya atau inaktivasi oleh inhibitor nonspesifik dalam sekresi lendir.

• Replikasi virus terjadi di nukleus dan virion keturunan segera diproduksi dan menyebar ke sel yang berdekatan.

• Viral NA menurunkan kekentalan selaput lendir di saluran pernapasan, membuka reseptor permukaan seluler dan mendorong penyebaran cairan yang mengandung virus ke bagian bawah saluran.

• Dalam waktu singkat, banyak sel di saluran pernapasan yang terinfeksi dan akhirnya mati.

• Gejala seperti flu tambahan yang meliputi bersin, demam, menggigil, nyeri otot, sakit kepala dan kelelahan terjadi.

• Masa inkubasi dari paparan virus dan timbulnya penyakit bervariasi dari 1 hari hingga 4 hari, tergantung pada ukuran dosis virus dan status kekebalan pejamu.

• Pelepasan virus dimulai pada hari sebelum timbulnya gejala, memuncak dalam 24 jam, tetap meningkat selama 1-2 hari, dan kemudian menurun selama 5 hari berikutnya.

• Interferon terdeteksi dalam sekresi pernapasan sekitar 1 hari setelah pelepasan virus dimulai.

• Jika virus menyebar ke saluran pernapasan bagian bawah, infeksi dapat menyebabkan deskuamasi (penumpahan) parah dari epitel bronkial atau alveolar ke lapisan basal sel tunggal atau ke membran basal.

• Kerusakan virus pada epitel saluran pernapasan menurunkan ketahanannya terhadap bakteri penyerbu sekunder terutama stafilokokus, streptokokus, dan Haemophilus influenza.

• Infeksi influenza menyebabkan respon sel inflamasi pada membran mukosa, yang terutama terdiri dari monosit dan limfosit dan sedikit neutrofil.

• Terdapat edema submukosa.

• Jaringan paru dapat menunjukkan penyakit membran hialin, emfisema alveolus, dan nekrosis dinding alveolus.

• Respon sel T penting dalam aspek pemulihan dan imunopatogenesis, tetapi antibodi, termasuk antibodi yang diinduksi vaksin dapat mencegah penyakit.

• Perlindungan terhadap reinfeksi terutama terkait dengan pengembangan antibodi terhadap HA, tetapi antibodi terhadap NA juga bersifat protektif.

• Respon antibodi spesifik untuk setiap strain influenza, tetapi respon imun yang diperantarai sel lebih umum dan mampu bereaksi terhadap strain influenza dari jenis yang sama.

Manifestasi Klinis Virus Influenza A

• Masa inkubasi khas untuk influenza adalah 1-4 hari (rata-rata: 2 hari).

• Penyakit influenza tanpa komplikasi ditandai dengan gejala dan gejala konstitusional dan pernapasan yang tiba-tiba (misalnya, demam, mialgia, sakit kepala, malaise, batuk nonproduktif, sakit tenggorokan, dan rinitis).

• Di antara anak-anak, otitis media, mual, dan muntah juga sering dilaporkan dengan penyakit influenza.

• Penyakit influenza tanpa komplikasi biasanya sembuh setelah 3-7 hari untuk sebagian besar orang, meskipun batuk dan malaise dapat bertahan selama >2 minggu.

• Infeksi virus influenza dapat menyebabkan influenza primer, pneumonia virus; memperburuk kondisi medis yang mendasarinya (misalnya, penyakit paru atau jantung); menyebabkan pneumonia bakterial sekunder, sinusitis, atau otitis media; atau berkontribusi pada koinfeksi dengan patogen virus atau bakteri lainnya.

• Infeksi virus influenza juga jarang dikaitkan dengan ensefalopati, mielitis transversa, miositis, miokarditis, perikarditis, dan penyakit Reye.

Komplikasi Virus Influenza A

Trakeobronkitis dan bronkiolitis – Sebagian kecil pasien mengalami gejala pernapasan yang lebih parah di mana ronki dan ronki terdengar tetapi dada secara radiologis jelas.

Radang paru-paru

• Pneumonia virus primer atau pneumonia bakteri sekunder dapat berkembang.

• Pneumonia virus primer relatif jarang, tetapi kasus telah ditunjukkan di banyak epidemi influenza.

• Pneumonia bakterial sekunder lebih sering terjadi daripada pneumonia virus primer.

Pneumonia bakterial sekunder

• Biasanya terjadi di akhir perjalanan penyakit, setelah periode perbaikan telah diamati untuk penyakit akut.

• Gejala dan tanda-tandanya adalah pneumonia bakterial yang khas.

• S. aureus paling sering terlibat meskipun S. pneumoniae dan H. influenzae dapat ditemukan.

• Infeksi sel oleh influenza A memerlukan pembelahan virus hemaglutinin oleh protease, dan beberapa galur aureus menghasilkan enzim semacam itu dan karenanya meningkatkan infeksi dengan merusak epitel pernapasan yang sehat.

Miositis dan mioglobinuria – Selain mialgia, yang merupakan karakteristik infeksi influenza akut, miositis klinis dan mioglobinuria dapat terjadi.

Sindrom Reye

• Sindrom Reye ditandai dengan ensefalopati dan degenerasi hati berlemak.

• Penyakit ini memiliki mortalitas 50% di antara kasus rawat inap dan telah dikaitkan dengan beberapa virus; seperti influenza A dan B, Coxsackie B5, echovirus, HSV, VZV, CMV dan adenovirus.

Komplikasi lainnya

• Infeksi influenza telah terlibat dalam ensefalitis virus akut dan sindrom Guillain-Barre.

• Influenza A juga dikaitkan dengan sindrom kematian di ranjang.

Diagnosis laboratorium Virus Influenza A

Spesimen- aspirasi nasofaring, usap tenggorokan, usap hidung, aspirasi trakea, bronchoalveolar lavage (BAL), sputum

Isolasi virus

• Usap tenggorokan, NPA dan cuci hidung dapat digunakan untuk isolasi virus.

• Spesimen dapat diinokulasi dalam telur berembrio atau kultur jaringan.

• Telur berembrio 10-12 hari digunakan untuk isolasi virus.

• Spesimen diinokulasi ke dalam rongga amnion.

• Virus bereplikasi dalam sel-sel selaput ketuban dan sejumlah besar dilepaskan kembali ke dalam cairan ketuban.

• Setelah 2-3 hari inkubasi, virus dalam cairan ketuban dapat dideteksi dengan menambahkan alikuot cairan ketuban yang diambil ke dalam eritrosit anak ayam, marmut, atau manusia.

• Spesimen patologis dapat diinokulasi pada kultur jaringan ginjal, ayam atau berbagai spesies lain, sel monyet Rhesus menjadi yang paling sensitif.

• Meskipun tidak ada CPE yang dihasilkan, virus yang baru diproduksi dapat dikenali dengan cara hematosorbsi menggunakan sel-sel dalam kultur jaringan, dan hemaglutinasi menggunakan media kultur yang mengandung partikel virus bebas.

• Kadang-kadang influenza A menghasilkan CPE dalam sel MDCK (Madin Darby Canine Kidney).

• Virus influenza yang diisolasi dari telur berembrio atau kultur jaringan dapat diidentifikasi dengan metode serologis atau molekuler.

Rapid diagnosis

• Sel dari spesimen patologis dapat diperiksa keberadaan antigen Influenza A dengan Indirect Immunofluoresence (IFA).

• Enzyme immunoassay (EIA) tersedia untuk mendeteksi antigen virus yang sangat sensitif dan spesifik.

• Tes RT-PCR untuk mendeteksi RNA influenza juga telah dikembangkan.

Serologi

• Tes serologi didasarkan pada demonstrasi peningkatan antibodi terhadap virus yang menginfeksi.

• Complement fixation test (CFT) adalah metode yang paling umum digunakan dengan menggunakan antigen larut jenis spesifik, namun spesifisitasnya rendah.

• Uji penghambatan haemaglutinasi (HAI) lebih spesifik dibandingkan dengan CFT. Namun, kedua tes tersebut membutuhkan kenaikan titer antibodi 4 kali lipat atau lebih untuk deteksi.

• Metode yang lebih tepat untuk mengukur antibodi adalah dengan Single Radial Haemolysis (SRH) dan lebih sensitif daripada tes CFT dan HAI.

Pengobatan Virus Influenza A

• Amantidine dan Rimantidine adalah penghambat saluran ion M2, sehingga mencegah perubahan pH yang mendahului langkah fusi membran yang penting untuk pelepasan nukleokapsid.

• Zanamavir- inhibitor ampuh neuraminidase dan diberikan melalui inhalasi.

• Oseltamavir- inhibitor neuraminidase dan diberikan secara oral.

Pencegahan Virus Influenza A

• Vaksinasi adalah langkah paling efektif untuk mengurangi dampak influenza.

• Mengingat karakteristik antigenik virus yang berubah, vaksin baru selalu diperlukan dan harus mengandung komponen H dan N dari strain yang lazim.

Jenis-jenis vaksin Virus Influenza A

Killed vaccines

• Vaksin dibuat dari virus yang ditumbuhkan dalam telur berembrio dan kemudian diinaktivasi secara kimia menggunakan formalin atau beta propiolakton.

• Kuantitas HA distandarisasi dalam setiap dosis vaksin (~15 g antigen), tetapi kuantitas NA tidak distandarisasi karena lebih labil dalam kondisi pemurnian dan penyimpanan.

• Vaksin secara konvensional diformulasikan dalam suspensi aqueous atau saline.

• Vaksin diberikan melalui rute subkutan atau intramuskular.

Split virus vaccines

• Vaksin split dibuat dari partikel tidak aktif yang diganggu dengan deterjen.

• Vaksin ini telah terbukti menyebabkan lebih sedikit efek samping pada vaksin dan hanya imunogenik sebagai whole virus vaccine.

Subunit virus vaccines

• Vaksin subunit telah disiapkan dengan kombinasi antigen HA dan NA.

• Ini digunakan dalam suspensi berair atau dapat diserap ke pembawa seperti alhidrogel.

Live attenuated vaccines

• Metode normal untuk redaman, seperti bagian berulang dan adaptasi suhu memerlukan waktu yang lama untuk menyelesaikannya, dan mungkin terlalu lama untuk vaksin tersedia untuk imunisasi terhadap strain influenza saat ini.

• Vaksin influenza hidup yang dilemahkan trivalen diberikan sebagai intranasal dosis tunggal

• Vaksin trivalen terdiri dari reassortant untuk segmen gen HA dan NA dari strain influenza yang diinginkan, dengan virus donor utama yang beradaptasi dingin untuk pertumbuhan optimal pada 25 ° C.

Pengendalian Virus Influenza A

• Tempatkan unggas domestik di tempat penampungan untuk menghindari kontak dengan burung migrasi yang terbang berlebihan.

• Menghilangkan pasar burung liar.

• Memisahkan berbagai jenis burung di pasar.

• Kandang burung air dan unggas domestik secara terpisah.

• Pemotongan ternak domestik yang terinfeksi virus influenza A yang sangat patogen.