Breaking News

Kemoterapi antivirus

1:41 PM , , , , , , , ,

Read Also

Kemoterapi Antivirus

Vaksin sejauh ini memegang posisi sentral dalam upaya menghentikan virus. Mereka tidak mahal dan aman, dan perlindungannya bisa bertahan lama. Tetapi beberapa virus karena beberapa alasan, tidak kompatibel dengan metode ini seperti retrovirus, influenza, serta rhinovirus dan arbovirus.

Beberapa kendala dalam penggunaan vaksin adalah (1) keragaman serotipe mis. rhinoviruses togaviruses, rhinoviruses (2) perubahan pada gen mis. retrovirus, influenza serta (3) Infeksi yang bersifat laten. Sudah lama sejak hasil penting dalam skala besar dibuat dengan obat antivirus seperti Acyclovir dan AZT ketika tidak ada vaksin.

Namun. Asiklovir dan AZT tidak seperti penisilin dalam spektrum aktivitasnya, atau dalam tingkat penghambatannya. Mereka lebih seperti beberapa obat antibakteri yang pertama kali keluar seperti salvarsan. Tak satu pun dari senyawa antivirus yang diuji mampu menghentikan sepenuhnya replikasi virus apa pun, dan virus tertentu tampaknya selalu mampu melewati blokade yang disebabkan oleh obat-obatan.


Komposisi Senyawa Antivirus

Tidak banyak batasan pada jenis molekul yang menghalangi replikasi virus, setidaknya di dalam lab. Mereka beragam dalam hal kuantitas dan kompleksitas. Mereka termasuk produk alami yang ditemukan pada tumbuhan, polisakarida oligonukleotida sintetis, senyawa anorganik dan organik dasar, dan analog nukleosida. Beberapa contoh senyawa antivirus yang saat ini digunakan antara lain:

Analog nukleosida: Ribuan analog nukleosida alami sekarang sedang dibuat dan diuji di laboratorium pada awalnya sebagai agen anti-herpesvirus dan sejumlah besar sedang diuji untuk obat anti-HIV. Di samping amino nukleosida purin dan pirimidin, aranukleotida atau aza-nukleosida sedang disintesis. Satu pergeseran atom dapat mengubah molekul aktif menjadi molekul tidak aktif.

Analog pirofosfat: Forscarnet adalah contoh analog dengan pirofosfat. Ini secara khusus memblokir polimerase DNA herpesvirus pada situs pengikatan pirofosfat dan juga memiliki aktivitas anti-HIV.

Molekul Amantidine: Senyawa kimia amantidine disetujui untuk menyembuhkan infeksi influenza A. Penambahan pengelompokan metil (rimantidine) mengubah profil kimia obat dan menghalangi masuknya ke dalam otak, yang dapat mengurangi efek samping yang dikenal sebagai “kegelisahan”.


Resistensi virus terhadap inhibitor

Salah satu aspek yang mengecewakan dari terapi antivirus adalah ketidakmampuan hingga saat ini obat antivirus apa pun untuk menghentikan replikasi virus sepenuhnya. Aktivitas antivirus diketahui menyebabkan peningkatan 100-1000 persen penurunan titer virus yang, meskipun signifikan, memungkinkan beberapa partikel penyebab virus bertahan. Hal ini dapat memiliki implikasi serius bagi pasien dengan tubuh immunocompromised yang mungkin tidak dapat membasmi virus sisa. Tidak diketahui secara pasti apakah virion ini resistan terhadap obat atau jika mereka berbeda secara biologis atau genetik dari bagian utama populasi.


Cara Kerja Senyawa Antivirus

Banyak senyawa menghambat replikasi virus dalam kultur sel. Semakin rumit mekanisme pengaturan virus, semakin mudah untuk mengidentifikasi molekul yang menghentikannya. Sangat sulit untuk memilih molekul mana yang harus dipelajari lebih lanjut. Perkiraan umum persentase aktivitas senyawa antivirus dalam kultur sel serta model hewan dan manusia adalah 1000:10:1.

1. Cell-free virus

Beberapa obat antivirus menghambat atau memblokir virus ekstraseluler dalam sel hidup. Satu pengecualian adalah garis senyawa WIN yang mengikat protein eksternal picornavirus. Mereka mampu mengikat dan mengintegrasikan ke dalam ngarai yang ada di bagian atas virus picornavirus, akibatnya menstabilkan partikel dan mencegah lapisan terlepas.

2. Adsorpsi Virus

Ada sejumlah besar penelitian dalam pengembangan senyawa yang dapat mencegah virus menempel pada sel yang rentan. Untuk HIV yang berikatan dengan reseptor CD4, peptida yang pendek telah dibuat sesuai dengan urutan situs pengikatan reseptor pada molekul CD4, serta protein pengikat Gp120. Peptida ini akan menghambat interaksi antara daerah reseptor dengan Gp120, tanpa mempengaruhi fungsi reseptor CD4 lainnya.

Maraviroc, obat anti-HIV, bertindak sebagai penghambat masuk. Reseptor kemokin CCR5 adalah koreseptor penting dari sebagian besar jenis HIV. Maraviroc adalah reseptor yang mengikat CCR5 yang menghalangi protein HIV Gp120 HIV untuk bergabung dengan reseptor di sel seluler dan membuatnya tidak efektif untuk diserap oleh makrofag manusia dan sel T. Karena HIV juga dapat menggunakan koreseptor lain seperti CXCR4 dan CXCR4, uji tropisme HIV seperti uji trofile harus dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut efisien.

3. Masuk dan keluarnya virus

Virus influenza dan flavivirus tertentu diperkenalkan melalui viropexis atau engulfment. Kemudian, segera setelah itu, dalam endokista sitoplasma (vakuola) ia memulai fusi antara membran kaya lipid virus dan membran intraseluler vakuola.

Prosesnya dikendalikan oleh asam amino, atau oleh salah satu glikoprotein yang dihasilkan virus. Suatu zat yang mengganggu proses fusi dapat menghentikan replikasi pada tahap awal ini. Jika influenza A, urutan fusi molekul HA hanya mampu bertindak sebagai respons terhadap penataan ulang tiga dimensi struktural molekul HA.

Perubahan besar, yang menyebabkan trimer HA mengembang seolah-olah kelopak bunga kemungkinan hanya terjadi pada pH 5,5 yang lebih rendah yang ditemukan di vakuola lisosom. Amantidine diyakini memblokir replikasi influenza A dengan meningkatkan pH dalam sitoplasma vakuola, yang mencegah fusi yang diinduksi virus, dan dengan demikian mencegah virus larut.

Virus berselubung lainnya, seperti paramyxovirus dan HIV dapat memasuki sel melalui fusi yang diinduksi virus dengan membran plasma sel. Ada kemungkinan bahwa "fusi dari luar" ini mungkin rentan terhadap peptida dengan rantai pendek yang dapat bertindak pada urutan fusi dengan cara ekstraseluler.

4. Transkripsi dan translasi asam nukleat virus dan pelepasan virus

Mayoritas obat antivirus saat ini digunakan karena mereka memblokir transkripsi atau replikasi dalam asam nukleat virus.

Herpes DNA inhibitors Polymerase – sejauh ini, obat yang paling cocok untuk terapi antivirus adalah DNA polimerase dari herpes simpleks. Zat antivirus paling efisien yang telah dikembangkan adalah asiklovir, yang menghalangi fungsi enzim ini. Obat antivirus yang paling efektif harus (1) diserap hanya oleh sel yang terinfeksi virus (2) molekul penghambat harus dibuat dalam sel yang dipengaruhi oleh aktivitas enzim (3) Inhibitor harus mampu memberikan dampak spesifik pada enzim virus. Asiklovir menunjukkan semua sifat di atas.

Inhibitor reverse transcriptase dalam DNA virus – AZT dan banyak senyawa lain berfungsi sebagai terminator rantai. Trifosfat AZT mampu mengikat dan memblokir RT virus lebih baik daripada polimerase DNA standar di dalam sel dan spesifisitas antivirus dapat diperoleh. Namun, itu tidak seefektif asiklovir dalam hal sifat antivirus. Hal ini dapat dilihat pada efek toksik yang disebabkan oleh AZT dalam penggunaan klinis. Toksisitas yang diperantarai sel dapat dijelaskan sebagian karena enzim sel normal memfosforilasi AZT, dan oleh karena itu diaktifkan pada sel yang terinfeksi dan tidak terinfeksi.

5. Translation

Ada kemungkinan untuk mengubah mRNA virus. Oligonukleotida anti-indra kecil dibuat yang kompatibel dengan gen tertentu, misalnya gen rev. Fomivirsen (Vitravene) adalah oligonukleotida anti-sense dengan 21 basa yang kompatibel dengan wilayah awal dua mRNA CMV. Ini disetujui untuk pengobatan regional CMV Retinitis untuk pasien AIDS.

6. Perakitan

Protease HIV sangat penting untuk pembelahan fusi protein gag-pol. Penghambat enzim ini dapat menyebabkan penyumbatan perakitan HIV.


Contoh Agen Antivirus yang Biasa Digunakan

1. Asiklovir

Asiklovir adalah analog dari nukleosida guanin sintetis. Fase pertama foshorilasi ACV monofosfat dijalankan oleh timidin Kinase spesifik virus, bukan oleh Kinase seluler. Monofosfat tidak dapat melarikan diri dari sel yang terinfeksi dan senyawa non-terfosforilasi mampu mengisi kembali hilangnya konsentrasi intraseluler dan kemudian diubah menjadi monofosfat.

Dengan cara ini, obat menumpuk di sel yang terinfeksi herpes daripada di rekan yang tidak terinfeksi. Monofosfat kemudian diubah menjadi bentuk di – dan tri-fosfat melalui enzim sel. ACV triphosphate, versi paling aktif secara farmakologis dari obat tersebut. Ini memblokir polimerase DNA herpes tetapi memiliki sedikit dampak pada polimerase DNA sel inang.

Ia juga memiliki aktivitas pemutusan rantai, yang berarti bahwa ia bertindak sebagai “suicide inhibitor” Strain HSV yang resisten terhadap asiklovir mengandung varian gen timidin atau timidin kinase virus atau DNA polimerase virus. Asiklovir juga merupakan sifat antivirus terhadap virus herpes lainnya, seperti VZV CMV, VZV, dan EBV namun mekanismenya tidak dipahami dengan baik dalam kasus ini. Forscarnet adalah obat pilihan untuk pengobatan strain resisten asiklovir.

2. Valasiklovir

Valacylovir adalah ester dari asiklovir yang diserap dengan baik. Bioavailabilitasnya 2-5* lebih banyak daripada asiklovir. Ini digunakan untuk pengobatan dan pengendalian herpes genital.

3. Famsiklovir

Famiciclovir adalah prodrug untuk penciclovir, yang merupakan versi aktif dan analog dengan guanosin. Ini memiliki bioavailabilitas tinggi 77 persen. Ini diubah menjadi penciclovir dalam proses dua langkah. Langkah pertama terjadi di usus, dan yang kedua terjadi di hati. Ini memiliki waktu paruh yang panjang di dalam usus. Ia memiliki afinitas yang lebih besar untuk HSV Timidin kinase atas asiklovir namun, ia memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap DNA polimerase HSV daripada Asiklovir.

Ini adalah penghambat enzim DNA polimerase virus dan juga terminator rantai. Saat ini, famciclovir disetujui untuk pengobatan herpes zoster. Dosisnya adalah 250mg TDS. Hal ini juga digunakan dalam pengobatan dan pencegahan infeksi herpes genital.

4. Gansiklovir

Gansiklovir adalah nukleosida berbasis guanin yang secara kimiawi terhubung dengan Asiklovir. Ini berfungsi sebagai terminator rantai dan kemudian penghentian replikasi DNA virus. Versi aktifnya diyakini trifosfat. CMV tidak menentukan TK karena proses fosforilasi pertama gansiklovir diyakini dikendalikan oleh enzim lain di dalam sel.

Gansiklovir adalah tindakan in vitro yang sangat kuat terhadap semua virus herpes, termasuk CMV. Ia juga aktif dalam virus DNA lain, seperti adenovirus dan vaccinia. Gansiklovir lebih efektif melawan CMV daripada Asiklovir. Gansiklovir telah terbukti bermanfaat untuk mengobati infeksi CMV yang serius pada pasien dengan gangguan sistem kekebalan terutama bila dikombinasikan dengan imunoglobulin yang hiperimun. Neutropenia reversibel adalah salah satu reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan.

Resistensi Gansiklovir didokumentasikan pada pasien dengan kondisi immunocompromised yang menerima pengobatan untuk penyakit CMV. Hal ini diduga disebabkan oleh kurangnya proses fosforilasi obat melalui sel yang terkena CMV. Sebuah penelitian baru-baru ini yang dilakukan secara prospektif menemukan bahwa 8 persen pasien yang menerima gansiklovir selama lebih dari tiga bulan didiagnosis dengan CMV yang resistan.

5. Ribavirin

Ribavirin adalah nukleosida triazol buatan, dan bentuk aktifnya disebut ribavirin trifosfat. Itu tidak dimasukkan ke dalam struktur DNA atau RNA dasar selama proses seluler mensintesis asam nukleat. Dalam kasus virus influenza, ia memblokir tutup 5′ yang ditemukan pada mRNA virus.

Ini juga telah terbukti memblokir RNA polimerase virus influenza. Lebih lanjut diyakini bahwa ribavirin trifosfat mengganggu berbagai langkah replikasi virus dan dapat menjadi alasan ketidakmampuan untuk mengidentifikasi jenis virus yang tidak resisten terhadap ribavirin.

Ribavirin telah ditemukan efektif melawan virus DNA dan RNA di dalam sel yang terinfeksi. Itu ditemukan untuk menjadi aktif terhadap adenoviruses Herpesviruses, herpesviruses, CMV. vaksinia. influenza A dan B, parainfluenza 1, 2, 3, campak, gondongan, RSV, rhinovirus. Ribavirin adalah kontribusi yang signifikan untuk pengobatan anak-anak yang terinfeksi oleh RSV yang diberikan sebagai aerosol selama rawat inap.

Ini juga telah terbukti efektif terhadap kedua influenza B. Juga dilaporkan berguna untuk mengobati penyakit Hantavirus demam Lassa, hepatitis C.

6. Zidovudin (AZT)

AZT adalah analog sintetik dari bahan kimia timidin. Ini membutuhkan konversi menjadi bentuk trifosfat melalui enzim sel. Ini memblokir transkriptase balik virus melalui bertindak sebagai agen pemutusan rantai. Transkriptase balik yang berasal dari virus dapat 100 kali lipat lebih rentan untuk dihambat melalui zidovudin trifosfat dibandingkan dengan polimerase DNA sel inang.

Ketika virus dimasukkan ke dalam rantai DNA-nya, sintesis DNA virus berhenti karena tidak ada lagi ikatan fosfodiester yang terbentuk. AZT efektif secara in vitro terhadap berbagai retrovirus dalam tubuh manusia, termasuk HTLV-I serta HIV. Indikasi AZT saat ini adalah pengobatan pasien dengan infeksi HIV yang kekebalannya berkurang. (Jumlah sel T4 adalah 400-500 atau kurang) Telah terbukti memperpanjang umur pasien yang menderita HIV. Ini juga telah terbukti bermanfaat bagi pasien yang tidak menderita gejala, namun ini bukan konsensus.

7. Lamivudin

Lamivudine adalah inhibitor kuat dari reverse transcriptase. Biasanya ditoleransi dengan baik oleh pasien. Sekarang sering menjadi bagian integral dari kombinasi terapi pasien HIV. Baru-baru ini, telah disetujui untuk mengobati Hepatitis B kronis.

8. Forscarnet

Forscarnet adalah analog berbasis pirofosfat dan, tidak seperti analog nukleosida, forscarnet tidak perlu mengaktifkan Kinase sel atau virus. Forscarnet mengikat langsung pada situs pengikatan pyrophoshate DNA polimerase dan RNA.

Forscarnet sulit diberikan karena perlu diberikan terus menerus melalui infus menggunakan pompa infus. Ini digunakan untuk mengobati retinitis CMV di antara pasien AIDS yang menerima terapi AZT, karena tidak memiliki efek samping yang tumpang tindih dengan AZT. Ini juga digunakan untuk mengobati infeksi HSV resistif AZT. Efek samping yang paling signifikan adalah pada fungsi ginjal.

9. Amantidin

Senyawa tersebut menghambat pertumbuhan virus influenza pada kultur sel serta dalam percobaan dengan hewan. Amantidine hanya efektif melawan influenza A dan beberapa bentuk influenza A yang diproduksi secara alami tidak terpengaruh olehnya. Mekanisme kerja amantidine amantadine tidak dipahami. Hal ini diyakini bekerja dalam bentuk virus uncoating.

Obat ini telah terbukti memiliki efek menguntungkan dan terapeutik. Amantidine secara signifikan menurunkan waktu demam (51 jam, dibandingkan durasi 74 jam) dan juga penyakit. Obat itu juga memberikan perlindungan 70 persen terhadap influenza A ketika diberikan sebagai profilaksis.

Amantidine dapat memicu gejala neurologis ringan, seperti kecemasan, insomnia, dan kebingungan mental. Tapi, gejala ini berkembang pesat pada mereka yang rentan dan menghilang saat pengobatan dihentikan. Tindakan terapeutik dan profilaksis amantidine saat ini diakui secara luas dan berbagai analog senyawa telah dibuat.

Rimantadine tidak seefisien amantadine, tetapi kurang berbahaya. Salah satu alasan yang menghambat keefektifan amantidine dan rimantidine adalah perkembangan resistensi yang cepat terhadap molekulnya, yang terlihat pada sekitar 30 persen pasien. Mutan yang resisten ini diyakini sama rentannya untuk menginfeksi orang lain dan menyebabkan penyakit seperti virus liar.

10. Zanamivir

Pendekatan empiris untuk pengembangan obat dapat mengarah pada pengembangan beberapa inhibitor kuat untuk neuraminidase influenza. Dari jumlah tersebut, dua adalah oseltamivir dan zanamivir. Mereka disetujui untuk pengobatan influenza A dan B.

Uji klinis telah menunjukkan bahwa kedua obat telah menunjukkan kemanjuran, tanpa konsekuensi yang merugikan. Karena bioavailabilitasnya yang tidak mencukupi, Zanamivir harus diberikan melalui inhalasi, sedangkan oseltamivir dapat diberikan secara oral. Karena perkembangan mutan yang resistan terhadap obat yang ditandai dengan perubahan pada NA merupakan proses yang membutuhkan waktu lama dalam kultur jaringan, perkembangan virus yang resistan terhadap zanamivir tidak mungkin terjadi secara umum pada pasien.

Informasi yang tersedia menunjukkan bahwa mutan bisa menjadi kurang stabil secara in vivo. Dampak dari perubahan ini pada reseptor hemagglutinin masih harus dinilai. Secara keseluruhan , obat anti-influenza kelas NA telah menunjukkan harapan besar. varian resisten tidak sering ditemukan dan dapat mengakibatkan melumpuhkan secara biologis.

11. Imunoglobulin

Imunoglobulin ditawarkan dalam tiga bentuk: intramuskular, IVIG dan hyperimmuneglobulin untuk melawan virus tertentu. Imunoglobulin memiliki lebih banyak kemanjuran ketika digunakan untuk pencegahan daripada terapi.

Saat ini, HNIG digunakan terutama untuk mencegah hepatitis A. HNIG juga dapat diberikan kepada kontak yang tidak terinfeksi campak. Globulin hiperimun dapat digunakan dalam pencegahan pasca pajanan hepatitis B serta cacar air dan rabies. Mereka juga telah digunakan dalam pengobatan infeksi Arenavirus, Demam berdarah Krimea-Kongo bersama dengan demam lembah Rift. CMV Ig diresepkan sebagai pengobatan pencegahan untuk penerima ginjal yang seronegatif dari donor dengan status seropositif.

Aplikasi untuk profilaksis CMV Ig pada pasien BMT bukanlah konsensus. CMV IVIG digunakan bersama dengan gansiklovir dalam terapi pneumonitis yang disebabkan oleh CMV. IVIG juga digunakan untuk pengobatan meningoensefalitis enteroviral kronis di antara anak-anak yang menderita agammablobinaemia.


Terapi Anti-HIV

Sejumlah besar uang yang dicurahkan untuk penelitian HIV mengarah pada pengembangan sejumlah besar obat anti-HIV. Laju pesat kemajuan di bidang ini tak tertandingi dalam waktu kedokteran dan merupakan salah satu pencapaian yang paling signifikan. Sampai hari ini, dengan pengobatan yang tepat, sama sekali tidak ada alasan untuk percaya bahwa orang yang terinfeksi HIV tidak dapat menikmati harapan hidup yang sama dengan orang yang sehat.

Pengobatan untuk HIV rumit karena fakta bahwa genom HIV terintegrasi ke dalam genom sel inang dan mampu tetap dalam kondisi tidak aktif untuk jangka waktu yang lama sebelum diaktifkan. Meskipun mungkin tidak mungkin untuk menghilangkan virus sepenuhnya, ada kemungkinan bahwa penyakit ini dapat dikendalikan tanpa batas waktu untuk memastikan bahwa orang yang menderita HIV kemungkinan besar meninggal karena penyakit HIV, bukan karena penyakit tersebut.

Zidovudine (AZT) adalah obat antivirus pertama yang digunakan untuk mengobati HIV dan disetujui pada tahun 1987. Namun, terbukti dalam penelitian Concorde pada tahun 1994, bahwa monoterapi menggunakan AZT tidak memberikan kemanjuran yang bertahan lama dan hampir tidak membuat perbedaan dalam tingkat kematian. Pada tahun 1995, temuan dari studi seperti studi DELTA Eropa dan studi ACTG 175 Amerika menjadi tersedia dan menunjukkan bahwa terapi kombinasi dari dua analog nukleosida lebih efektif daripada monoterapi yang menggunakan satu.

Terobosan lain adalah pengembangan protease inhibitor HIV yang dirancang khusus untuk memerangi protease HIV. Mereka telah terbukti memiliki efek terkait HIV paling efektif yang tersedia saat ini. Sebuah studi klinis awal mengungkapkan bahwa penggunaan ritonavir oral mengurangi kematian akibat HIV dari 38 persen menjadi 22 persen. Terapi kombinasi, juga dikenal dengan nama ART (pengobatan antiretroviral yang sangat aktif) dengan tiga atau lebih agen diperkenalkan.

Alasan untuk strategi ini dapat diturunkan dari gagasan bahwa dengan menggunakan obat-obatan yang sinergis, resisten silang dan tanpa toksisitas yang tumpang tindih, adalah mungkin untuk menurunkan toksisitas, meningkatkan efektivitas, dan menghentikan berkembangnya resistensi. Terobosan pamungkas datang pada tahun 1996 ketika David HO (Majalah Time Man of the Year 1996) akhirnya mengidentifikasi penyebab penyakit HIV.

Dia membuktikan bahwa, alih-alih terpendam dalam “fase laten” seperti yang diyakini sebelumnya, ada replikasi besar-besaran saat ini. David Ho telah menciptakan ungkapan "pukul keras dan awal". Hasil dari metode baru ini terbukti dengan cepat. dalam waktu empat tahun, dari tahun 1994 hingga 1998 tingkat AIDS di Eropa turun menjadi 30,7 dari 30,7 menjadi 2,5/100 tahun yaitu menjadi kurang dari 10 persen.

Kurangnya harapan adalah kesempatan untuk menghilangkan HIV dari tubuh manusia yaitu penyembuhan total. Pada awalnya diyakini bahwa pengobatan terus menerus selama tiga tahun sudah cukup untuk menghilangkan semua sel kanker yang tersisa yang belum terinfeksi. Namun, durasi pengobatan perlu terus disesuaikan seiring dengan semakin banyaknya penelitian yang dilakukan. Perkiraan terbaru eliminasi semua sel yang terinfeksi secara laten adalah 73,3 tahun.

Oleh karena itu jelas bahwa tidak mungkin untuk mencapai kesembuhan total dalam waktu dekat. Penting untuk dapat mematuhi kapan pengobatan akan berlangsung seumur hidup. Ada kebutuhan yang jelas untuk mengembangkan formulasi di mana jumlah tablet yang harus dikonsumsi setiap hari dikurangi menjadi jumlah minimal yang mutlak. Perkembangan efek samping dengan penggunaan obat jangka panjang adalah masalah lain.

Ketika komunitas ilmiah memperoleh pengetahuan tentang bahaya dan efektivitas berbagai rejimen dan obat-obatan, rekomendasi untuk HIV terus diperbarui. Oleh karena itu, alih-alih "memukul dengan keras dan lebih awal" sekarang beralih ke "memukul dengan keras, tetapi hanya jika diperlukan". Ada banyak perdebatan tentang waktu terbaik untuk memulai terapi.

Dua kriteria digunakan untuk menentukan apakah sudah waktunya untuk memulai pengobatan HIV: jumlah CD4 dan viral load. Ada kesepakatan umum bahwa terapi HIV harus dimulai setiap kali jumlah CD4 Anda lebih rendah dari 200. Para ahli tertentu menyarankan pengobatan untuk siapa saja yang jumlah CD4-nya lebih rendah dari 350. Tidak begitu jelas untuk pasien yang memiliki jumlah CD4 300-500 , dan viral load sedang. Keputusan untuk memulai pengobatan harus dibuat secara pribadi dengan pasien setelah diskusi dan konseling yang panjang.


Agen Anti-Retroviral

A. Inhibitor Transkriptase Terbalik Nukleosida

  • Zidovudin (Retrovir, AZT)
  • Didanosin (Videx, Videx EC, ddI)
  • Stavudin (Zerit, d4T)
  • Lamivudin (Epivir, 3TC)
  • Abacavir (Ziagen, ABC)
  • Tenofovir, analog nukleotida (Viread, TDF)
  • Combivir (kombinasi zidovudine dan lamivudine)
  • Trizivir (kombinasi zidovudine, lamivudine dan abacavir)
  • Emtricitabine (Emtriva, FTC)
  • Truvada (kombinasi emtricitabine dan tenofovir)
  • Epzicom (kombinasi abacavir dan lamivudine)

B. Inhibitor Transkriptase Terbalik Non-Nukleosida

  • Nevirapine (Viramune, NVP)
  • Delavirdine (Reseptor, DLV)
  • Efavirenz (Sustiva atau Stocrin, EFV, juga bagian dari Atripla)
  • Etravirine (Intelence, ETR)
  • Rilpivirine (Edurant, RPV, juga bagian dari Complera atau Epivlera).

C. Inhibitor Protease HIV

  • Saquinavir (Invirase, SQV)
  • Indinavir (Crixivan, IDV)
  • Ritonavir (Norvir, RTV)
  • Nelfinavir (Viracept, NFV)
  • Amprenavir (Agenerase, APV)
  • Lopinavir/ritonavir (Kaletra atau Aluvia, LPV/RTV)
  • Atazanavir (Reyataz, ATZ)
  • Fosamprenavir (Lexiva, Telzir, FPV)
  • Tipranavir (Aptivus, TPV)
  • Darunavir (Prezista, DRV)
  • D. Inhibitor Masuk HIV
  • Enfuvirtide (Fuzeon, ENF, T-20)
  • Maraviroc (Selzentry atau Celsentri, MVC)

E. Penghambat integrase HIV

  • Raltegravir (Isentress, RAL)
  • Elvitegravir (EVG, bagian dari kombinasi Stribild)
  • Dolutegravir (Tivicay, DTG)
  • Ada sejumlah persiapan kombinasi di pasar mis. CBV (AZT+3TC), TZV (AZT+3TC+ABC), TVD (FTC+TDF), Kaletra (Lopinavir/ritonavir). Penggunaan sediaan kombinasi akan mengurangi mati rasa tablet yang perlu diminum setiap kali.


Memantau terapi anti-HIV

a. Viral Load

Inisiasi: Inisiasi viral load adalah metode yang paling umum digunakan untuk memantau pengobatan. Harus ada lebih dari satu log penurunan beban virus setidaknya 10.000 kopi per mililiter HIV-RNA dalam 2 sampai 4 minggu pertama setelah dimulainya pengobatan. Jika ada pengurangan <0,5 persen viral load, atau HIV-RNA, tetap di atas 100.000, rencana pengobatan harus disesuaikan baik menambah atau mengganti obat.

Pemantauan: pengukuran viral load dianjurkan setiap 4-6 bulan, jika kondisi pasien stabil. Jika tingkat viral load meningkat menjadi 0,3-0,5 log dari tingkat sebelum pengobatan dan pengobatan tidak bekerja lagi dan pengobatan harus diubah.

b. jumlah CD4

Inisialisasi: dalam 2-4 minggu setelah memulai pengobatan, jumlah CD4 harus naik minimal 30 sel/mm3. Jika ini bukan masalahnya, Perawatan harus diubah.

Pemantauan: Pemantauan jumlah CD4 harus diperiksa setiap 3 sampai 6 bulan selama periode stabilitas dalam kondisi klinis dan lebih sering jika gejala penyakit berkembang. Jika jumlah CD4 turun di bawah tingkat dasar (atau pertumbuhan kurang dari 50% dari sebelum pengobatan) dan pengobatan harus diubah.

c. Tes Resistensi Obat Anti-HIV

Pengujian resistensi terhadap obat antiretroviral sekarang menjadi bagian dari penanganan pasien di seluruh Amerika Utara dan Eropa Barat. Banyak penelitian pada pasien yang berpengalaman dengan pengobatan telah menunjukkan korelasi yang kuat dengan adanya resistensi obat dan ketidakmampuan rejimen pengobatan untuk antiretroviral untuk mengurangi replikasi HIV.

Tes Genotipe: Tes genotipe menemukan mutasi pada gen resistensi obat yang ditemukan pada gen virus yang bersangkutan (yaitu gen protease dan RT). Tes genotipe tertentu memerlukan analisis RT lengkap dan gen protease, metode lain menggunakan probe oligonukleotida untuk menemukan mutasi spesifik yang diketahui memberikan resistensi terhadap obat. Tes genotipe dapat dilakukan dengan cukup cepat, sehingga hasilnya tersedia dalam beberapa minggu setelah pengambilan sampel. Interpretasi hasil dari tes tergantung pada pemahaman variasi mutasi yang disaring oleh obat antiretroviral yang berbeda serta kemungkinan resistensi silang terhadap obat lain yang dihasilkan dari mutasi.

Tes Fenotipik: tes fenotipik menguji kapasitas virus untuk berkembang dalam dosis obat antiretroviral yang berbeda. Tes fenotipe rekombinan otomatis sekarang tersedia secara komersial dengan waktu penyelesaian 2-4 minggu, namun tes fenotipe biasanya lebih mahal untuk dilakukan dibandingkan dengan tes genotipe. Tes fenotip rekombinan melibatkan pengenalan RT atau gen protease yang berasal dari plasma pasien HIV RNA ke dalam replika laboratorium HIV. Replikasi virus rekombinan pada konsentrasi obat yang berbeda dipantau melalui ekspresi oleh gen yang disebut reporter. Hasilnya dibandingkan dengan replikasi versi HIV yang tidak terkait. Tingkat obat yang memblokir 50 persen dan 90% dalam replikasi virus (yaitu yang memiliki IC50 atau IC90) dihitung. Persentase IC50 dari kedua tes dan virus referensi diidentifikasi sebagai persentase peningkatan IC50 atau resistensi lipat. Interpretasi hasil fenotip dapat menjadi rumit karena kurangnya informasi tentang tingkat resistensi yang tepat (peningkatan lipat IC50) yang dikaitkan dengan kegagalan berbagai obat.

Dalam pengaturan klinis, tes resistensi dapat bermanfaat jika terjadi kegagalan virologi dalam terapi antiretroviral. Bukti berbasis penelitian terbaru yang mendukung penerapan tes resistensi dalam praktik klinis berasal dari penelitian di mana kemanjuran tes resistensi dievaluasi dalam kasus kegagalan virologi. Dalam penelitian VIRADAPT DAN GART meneliti tanggapan virologis terhadap rejimen pengobatan yang mencakup terapi antiretroviral dalam hal tes genotipe yang digunakan untuk memandu pengobatan dan yang diamati ketika perubahan pengobatan hanya didasarkan pada penilaian klinis. Temuan dari kedua penelitian menunjukkan bahwa tanggapan virologi terhadap pengobatan secara signifikan lebih besar ketika hasil tes resistansi tersedia. Selain itu, penelitian multisenter, prospektif, dan acak baru-baru ini telah menunjukkan bahwa pengobatan yang dipilih berdasarkan uji fenotipik untuk resistansi secara signifikan meningkatkan pengobatan tanggapan virologi antiretroviral, bila dibandingkan dengan terapi yang tidak didasarkan pada tes untuk fenotipe. Oleh karena itu, tes resistansi diyakini menjadi alat yang efektif untuk menentukan obat aktif ketika mengganti rejimen antiretroviral sebagai akibat dari masalah virologi yang mendasarinya.

Kecepatan perkembangan dalam terapi anti-HIV berarti hampir tidak mungkin bagi situs web ini untuk tetap up to date. Untuk informasi terkini tentang HIV dan pengobatan anti-retroviral, saya akan merekomendasikan halaman HIV di Medscape.com


Interferon

  • Ada tiga jenis interferon: alfa beta, gamma, dan alfa.
  • Interferon-a hadir dalam setidaknya 15 subtipe, dan gen yang terkait dengannya menunjukkan homologi 85 persen. IFN b1 menunjukkan 30% homologi dengan IFNa.
  • IFNb2 sekarang disebut sebagai IFN-6. Ia tidak memiliki homologi dengan tipe alfa atau B1.
  • IFN Gamma adalah limfokin inflamasi, dan tidak memiliki kesamaan dengan jenis lainnya.
  • IFN bertanggung jawab atas tindakan mereka dengan mengaktifkan reseptor spesifik yang diaktifkan pada tingkat seperti hormon. Elemen respons yang dapat diinduksi interferon dalam genom sel diaktifkan.
  • Ada dua jenis utama reseptor IFN. Satu untuk beta1 dan alfa, dan satu lagi untuk gamma.
  • IFNs dilepaskan dari tipe sel yang berbeda sebagai respons terhadap infeksi virus Endotoksin, dsRNA, rangsangan yang bersifat mitogenik atau antigenik.
  • DsRNA diyakini sebagai penginduksi yang sangat signifikan. Paling sering, penginduksi IFN terbaik adalah yang lambat berkembang biak dan tidak menghambat produksi protein inang dengan cepat atau menyebabkan kerusakan signifikan pada sel.
  • IFN biasanya diukur dengan menganalisis dampaknya terhadap multiplisitas virus uji biasanya virus stomatitis vesikular salah satu rhabdovirus.
  • Strain virus yang dapat menghasilkan produksi IFN tinggi menyebabkan gangguan otomatis selama pengujian titik akhir. Secara umum IFN Gamma berbeda dari yang lain karena dilepaskan dalam bentuk limfokin di sel T yang diaktifkan, dan terkadang dari makrofag.


Mekanisme Kerja Interferon

Manfaat antivirus IFN dicapai melalui berbagai saluran;

  • Peningkatan produksi glikoprotein MHC Kelas I dan Kelas II, sehingga memfasilitasi pengenalan antigen virus oleh sistem kekebalan tubuh.
  • Efek imunoregulasi – aktivasi sel yang dapat membunuh sel yang terinfeksi virus; ini termasuk makrofag NK dan NK. IFN mungkin bertanggung jawab atas evolusi dari sistem imun humoral ke seluler.
  • Penekanan langsung replikasi virus berbagai mekanisme terlibat dalam jalur ketiga.

Produksi protein penghambatan spesifik seperti. protein Mx, yang dikenal dengan efek anti-influenzanya. Ada kemungkinan bahwa protein penghambat khusus tambahan mungkin ditemukan. Penghambatan proses virus, seperti tunas, penetrasi, uncoating dan bahkan tunas dari sel yang terinfeksi telah diamati.Tes in vitro menggunakan ekstrak dari sel yang diobati dengan IFN menunjukkan bahwa tujuan utama dari tindakan IFN adalah translasi yang diblokir oleh dua mekanisme, yang keduanya memerlukan kehadiran sejumlah kecil dsRNA. Proses aktivasi Kinase dependen dsRNA. Ini memfosforilasi dan menonaktifkan faktor inisiasi transkripsi eIF-2. Fosforilasi membekukan kompleks awal yang dibentuk oleh eIF-2, GTP, met-tRNAf dan komponen ribosom kecil ribosom dan mRNA. Karena eIF-2 tidak dapat didaur ulang, proses sintesis protein diperlambat atau dihentikan. Proses aktivasi dari 2-5 oligo A synthetases (r) mensintesis 2-5A (r) mengaktifkan endonuclease (sendiri diaktifkan melalui IFN) (r) penghancuran mRNA (r) menghambat sintesis protein. Kombinasi pengurangan pertumbuhan sel dan peningkatan CMI adalah alasan sifat antitumor IFN.


Peran protektif dalam infeksi virus

Fungsi protektif yang merupakan fungsi protektif IFN pada hewan telah dikemukakan melalui berbagai penelitian;

  • Pada tikus yang pulih dari infeksi virus influenza, tingkat IFN tertinggi pada saat virus mulai berkurang dan sebelum peningkatan Abs terdeteksi. Pada fase ini, level IFN cukup tinggi untuk memastikan jumlah IFN tikus cukup untuk melindungi mereka dari efek mematikan togavirus.
  • Antiserum yang kuat untuk IFN secara signifikan meningkatkan keparahan infeksi virus hepatitis tikus.
  • Tikus menyusui yang rentan terhadap virus coxsackie menghasilkan sejumlah kecil IFN sebagai respons terhadap virus ini, tetapi tikus dewasa yang kebal terhadap virus ini menghasilkan jumlah yang sangat besar.

Studi-studi ini menunjukkan bahwa IFN adalah fungsi perlindungan utama setidaknya pada infeksi virus tertentu. Dinamika penyakit.


Kemungkinan penggunaan terapi Interferon

Secara klinis, antiinfeksi yang sangat efektif telah terbukti melawan infeksi rhinovirus pada sukarelawan manusia, yang mengakibatkan penurunan insiden infeksi serta penurunan gejala. Kontak dengan pasien yang terinfeksi dilindungi dengan semprotan intranasal dengan IFN dalam jumlah besar. Selain itu, ini mengurangi aktivasi CMV pada pasien dengan status seropositif yang menerima transplantasi ginjal.

IFN secara teoritis dapat menjadi agen antivirus yang sangat baik karena dapat efektif melawan berbagai macam virus dan menunjukkan aktivitas yang tinggi. Namun, efektivitasnya dibatasi oleh beberapa alasan: IFN bekerja hanya untuk waktu yang singkat dan tidak mempengaruhi proses sintesis virus yang telah dimulai di dalam sel. Selanjutnya, dalam dosis tinggi mereka dapat menyebabkan dampak buruk yang serius pada inang.

IFN eksogen untuk mengobati penyakit virus pada manusia belum banyak berhasil. IFN-a memiliki efek profilaksis terhadap influenza selama epidemi. Administrasi lokal mengurangi rasa sakit dan keparahan penyakit pernapasan, IFN juga dilaporkan efektif dalam mengobati kutil kelamin, serta papillomatosis laring remaja. Baru-baru ini, interferon alfa sintetis telah disetujui untuk mengobati pembawa hepatitis B. Ini juga digunakan dalam pengobatan pembawa hepatitis C yang menderita Hepatitis aktif kronis.


Terapi Interferon untuk Pembawa HBV Kronis

Diperkirakan bahwa penularan kronis pada HBV disebabkan oleh kurangnya produksi interferon serta ketidakmampuan tubuh untuk bereaksi terhadap interferon jika terjadi infeksi HBV kronis. Dua bentuk interferon tersedia saat ini seperti Alpha-Interfron (Intron A) dan Peginterferon (Pegasys).

Dalam uji klinis awal terapi interferon telah dikaitkan dengan hilangnya HBeAg di antara 30 dan 40 persen pasien. pada sekitar 10%, pasien telah kehilangan HbsAg secara total. Jika pasien mengalami HBeAg selama pengobatan, hilangnya HBsAg adalah hasil dari terapi pada sekitar 80 persen pasien yang diikuti selama lebih dari satu dekade. Selain itu, peningkatan kelangsungan hidup, kelangsungan hidup tanpa komplikasi serta penurunan prevalensi karsinoma hepatoseluler telah diamati pada pasien yang telah menanggapi interferon.

Pengobatan interferon paling efisien pada pasien yang memiliki kadar DNA HBV rendah dengan 100.000 hingga 40 juta kopi per mililiter dan ALT yang meningkat (terutama bila lebih besar dari 200 IU/mL) serta pasien dengan gangguan sistem imun dan fungsi hati yang sehat (albumin, bilirubin, dan koagulasi) serta perolehan infeksi di kemudian hari. Studi pertama menunjukkan bahwa efektivitas interferon tidak setinggi pasien yang menderita penyakit HBV pra-inti-mutan (strain HBeAg positif) namun, temuan terbaru telah mendorong minat baru dalam terapi interferon karena alasan ini. Penelitian terbaru mengenai interferon PEG mungkin mengarah pada penggunaan lini pertama produk PEG sebagai obat yang berdiri sendiri atau dalam hubungannya dengan obat oral.

Interferon, bagaimanapun, membutuhkan terapi injeksi yang tidak nyaman, datang dengan banyak efek negatif yang merugikan, dan tidak lebih efektif daripada lamivudine dalam hal serokonversi eAg. Ini juga hanya bernilai kecil untuk subkelompok tertentu, tetapi ini adalah satu-satunya pengobatan yang menawarkan kemungkinan penyembuhan menyeluruh.

  • Interferon Alpha (Intron A) diberikan melalui suntikan beberapa kali per minggu selama 6 bulan sampai 1 tahun atau lebih sering. Obat ini dapat menyebabkan efek samping seperti depresi, gejala seperti flu dan sakit kepala. Itu disetujui pada tahun 1991 dan itu tersedia untuk anak-anak maupun orang dewasa.
  • Interferon Pegilasi (Pegasys) Peginterferon suatu bentuk interferon yang diubah yang telah diterima untuk pengobatan HBV serta HCV. Ini memiliki struktur kimia yang sebanding tetapi lebih kompleks dengan interferon-alfa. Ini meningkatkan kemanjuran obat ke titik itu hanya dapat diberikan setiap minggu dan biasanya berlangsung selama enam bulan atau satu tahun. Obat tersebut dapat menyebabkan reaksi samping seperti gejala seperti flu, depresi, dan masalah kesehatan mental lainnya. Itu disetujui untuk penggunaan orang dewasa pada Mei 2005.


Terapi interferon Pembawa Hepatitis C

Penelitian awal menunjukkan bahwa ribavirin dan interferon efektif dalam pengobatan Hepatitis C kronis dan akut. Menggabungkan interferon dan kombinasi ribavirin terbukti efektif. Ada lebih banyak bukti dalam menggunakan interferon dalam pengobatan Hepatitis C.

Saran saat ini adalah bahwa pengobatan interferon dapat dipertimbangkan untuk pasien yang menderita penyakit hati aktif kronis yang rentan untuk berkembang menjadi sirosis atau HCC. Dosis yang dianjurkan adalah 3 MU tds in sc atau im selama enam bulan. Tingkat responsnya sekitar 50 persen. Namun, sekitar 50% dari mereka yang merespons kambuh setelah menghentikan pengobatan.

Saat ini, tidak diketahui faktor apa yang mempengaruhi efektivitas terapi interferon. Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa pasien yang lebih tua dan mereka yang memiliki sirosis yang sudah mapan bereaksi kurang efektif. Ada semakin banyak bukti bahwa genotipe HCV yang menginfeksi mempengaruhi respons terhadap IFN. Banyak pasien yang merespon akan melihat penurunan dramatis tingkat SGPT dalam dua bulan pertama pengobatan dengan interferon.

Anda dapat mempertimbangkan dosis yang lebih tinggi seperti lima atau 10 miligram untuk non-penanggap, tetapi tidak pasti apakah dosis yang lebih tinggi efektif. Saat ini, tidak diketahui faktor apa yang paling mungkin menyebabkan kemungkinan kambuh setelah perawatan. Jika seseorang kambuh setelah pengobatan, mereka dapat menerima kursus kedua diikuti dengan perawatan pemeliharaan selama enam sampai dua belas bulan.

Ada bukti bahwa kombinasi interferon dan ribavirin bisa lebih unggul daripada interferon sendiri. Sebenarnya, persiapan obat yang menggabungkan kedua agen ini tersedia untuk membantu dalam hal ini. Sekarang pemeriksaan genotipe HCV menjadi rutin sebelum dimulainya pengobatan Interferon/Ribavirin. Tipe 1 dan 4 memiliki prognosis yang kurang baik serta respon pengobatan yang lebih rendah. Biasanya, pasien ini menerima pengobatan selama 48 minggu daripada 24 minggu untuk genotipe lainnya.

No comments

Subscribe to: Post Comments ( Atom )