Perubahan Fungsi Kekebalan Tubuh Terkait Usia: Imunosenesensi dan Modulasi Kekebalan Tubuh

Read Also

Imunosenescence dapat terjadi pada orang lanjut usia atau populasi yang menua dan melibatkan penurunan banyak fungsi kekebalan tubuh, yang menyebabkan berkurangnya kemanjuran sistem kekebalan tubuh ketika merespons infeksi atau vaksin.

Proses penuaan mencakup perkembangan biologis yang kompleks dan rumit yang sangat berdampak pada beberapa organ dan fungsi biologis, sehingga penuaan menjadi faktor risiko yang signifikan terhadap penyakit geriatri. Penurunan progresif homeostatis fisiologis dapat menyebabkan gangguan fungsi dan peningkatan kerentanan terhadap penyakit penyerta, infeksi oportunistik, dan bahkan kematian.

Terjadinya immunosenescence dapat menyebabkan peradangan kronis tingkat rendah serta penurunan progresif kemampuan individu untuk menstimulasi antibodi dan respon seluler secara efektif.

Ciri-ciri seluler dan molekuler dari imunitas penuaan

Ada sembilan ciri yang dikaitkan dengan proses penuaan, termasuk (i) ketidakstabilan genom, (ii) pengurangan telomer, (iii) modifikasi epigenetik, (iv) hilangnya proteostasis, (v) deregulasi penginderaan nutrisi, (vi) disfungsi dalam proses mitokondria, (vii) penuaan seluler, (viii) penurunan sel induk dan (ix) perubahan komunikasi seluler.

Ciri-ciri ini mewakili kesamaan yang ditemukan pada populasi menua, yang menyebabkan disregulasi mekanisme yang bertanggung jawab atas kerusakan sel, penurunan mekanisme yang biasanya melawan kerusakan dalam tubuh, menyebabkan kerusakan semakin parah, serta kerusakan kolektif yang tidak dapat dibalikkan oleh mekanisme homeostatis.

Trans-NIH Geroscience Interest Group (GSIG) telah mengembangkan inisiatif yang bertujuan untuk mengidentifikasi penyebab penuaan, dengan tujuh interaksi mekanistik yang dilakukan sebagai pilar utama penelitian, termasuk peradangan, adaptasi terhadap stres, epigenetik, metabolisme, kerusakan makromolekul, proteostasis, dan sel induk.

Inisiatif ini tumpang tindih dengan sembilan ciri yang diusulkan, dan potensi penelitian ini dapat mempunyai implikasi signifikan terhadap laju penuaan dan penundaan penyakit kronis yang ditemukan pada populasi lanjut usia.

Ciri-ciri penuaan terdiri dari disregulasi sel kekebalan, sementara sel-sel lain berkembang menuju fenotip inflamasi yang resisten terhadap apoptosis tanpa kemampuan untuk bereplikasi, yang dikenal sebagai senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP dapat menyebabkan peningkatan produksi sitokin, kemokin, mikroRNA spesifik, serta sinyal proinflamasi yang terlibat dalam mediasi migrasi dan aktivasi sel imun.

Fenotipe ini memperburuk keadaan peradangan kronis tingkat rendah yang sering terjadi pada populasi lansia dan semakin memperburuk disregulasi sel kekebalan.

Keuntungan dan kerugian dari modulasi imun

Imunosenescence biasanya dikaitkan dengan kegagalan sistem kekebalan adaptif, termasuk sel B dan T. Namun, bukti juga menunjukkan dampak penuaan terhadap fungsi sistem kekebalan bawaan.

Produksi sel B, yang penting bagi sistem kekebalan tubuh, telah terbukti menurun seiring bertambahnya usia, dan hal ini dikaitkan dengan penurunan populasi sel progenitor, yang pada akhirnya berdampak pada respons antibodi pelindung seiring berjalannya waktu, termasuk perkembangan sel memori setelah infeksi atau vaksinasi.

Contoh sel kekebalan yang terpengaruh oleh penuaan termasuk neutrofil, fagosit yang berperan penting dalam peradangan untuk menghilangkan patogen melalui fagositosis.

Neutrofil memegang peranan penting dalam modulasi imun, dimana sel imun ini direkrut ke lokasi infeksi dengan cepat karena produksi sitokin dan kemokin proinflamasi, seperti IL-1, IL-8, dan TNF-α. Sel-sel kekebalan ini membersihkan patogen di tempat infeksi melalui fagositosis serta melepaskan protein antimikroba, dan setelah perannya selesai, sel-sel tersebut mengalami apoptosis atau kematian sel.

Namun, karena neutrofil yang sehat bergantung pada jaringan jalur seluler untuk menjalankan fungsinya, neutrofil yang menua terkena dampak melalui transduksi sinyal dalam beberapa jalur seluler, termasuk disregulasi jalur JAK-STAT dan PI3K.

Jalur PI3K terlibat dalam disregulasi migrasi, fagositosis, serta fungsi kekebalan lainnya, dengan aktivasi abnormal dari kaskade pensinyalan yang mengganggu migrasi neutrofil.

Selain itu, neutrofil yang menua mengalami penurunan kapasitas untuk melakukan fagositosis akibat penurunan ekspresi permukaan reseptor Fcγ CD16. Namun, ini bukan satu-satunya faktor yang berkontribusi terhadap penurunan fagositosis.

Jalur JAK-STAT juga memegang peran penting dalam mempertahankan homeostasis neutrofil sebagai kontributor penting terhadap respons perlindungan sistem kekebalan. Penelitian in vitro menemukan bahwa granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) dapat menyelamatkan neutrofil dari umur pendeknya, mencegahnya mengalami apoptosis setelah memberantas infeksi pada individu muda sebagai hasil dari jalur pensinyalan JAK-STAT.

Namun, mekanisme perlindungan ini tidak ada pada populasi yang menua, dan peningkatan sinyal apoptosis yang terjadi seiring bertambahnya usia dapat mengakibatkan kematian dini sel neutrofil, dengan umur yang lebih pendek sehingga berkontribusi pada tidak efektifnya respons terhadap patogen asing, infeksi, dan vaksin.

Meningkatkan imunitas pada lansia

Dengan bertambahnya populasi lansia, pendekatan baru untuk mendukung atau meningkatkan fungsi kekebalan pada populasi lansia sangatlah penting. Para peneliti telah melakukan inisiatif untuk mengembangkan vaksin bagi populasi lansia yang terus bertambah guna meningkatkan respons kekebalan mereka.

Strategi paling umum untuk meningkatkan respons imun adalah dengan meningkatkan dosis antigen atau memberikan bahan pembantu tambahan ke dalam formulasi vaksin. Namun, penelitian terbaru juga menyoroti potensi manfaat obat senolitik dan imunomodulator untuk meningkatkan respons vaksin.

Penggunaan sistem biologi untuk mengidentifikasi jalur target atau protein yang terlibat dalam respons imun yang tidak efektif dapat menjadi hal yang signifikan dalam merancang terapi tambahan, dengan formulasi yang dibuat untuk menstimulasi jalur ini guna meningkatkan respons keseluruhan terhadap suatu patogen.

Senolitik juga dapat menjadi bidang penelitian yang berpotensi bermanfaat bagi populasi penuaan, dengan senolitik bekerja untuk secara selektif merangsang apoptosis sel-sel tua yang dapat meningkatkan respon imun dengan menghilangkan populasi sel penghambat.

Selain itu, faktor eksternal, termasuk nutrisi dan gaya hidup, juga dapat memengaruhi fungsi kekebalan tubuh, seperti proses fagositosis, yang juga dapat diatasi melalui perubahan yang dilakukan oleh dokter untuk meningkatkan fungsi kekebalan tubuh.

Perspektif klinis

Para profesional layanan kesehatan dapat menghadapi banyak tantangan dan pertimbangan ketika merawat populasi lansia, yang memiliki berbagai penyakit penyerta serta berisiko lebih tinggi mengalami reaksi merugikan terhadap obat-obatan.

Sekitar 80% lansia dalam populasi penuaan yang berkembang pesat dilaporkan mempunyai dua penyakit kronis lagi. Pasien-pasien ini memerlukan layanan kesehatan yang kuat untuk memberikan perawatan yang konsisten dan jangka panjang, sehingga mengharuskan profesional medis dan spesialis untuk memberikan dukungan melalui pengisian ulang resep, penyesuaian dosis obat, serta pemantauan berkelanjutan.

Kegagalan memantau pasien dengan sistem kekebalan tubuh lemah dan rentan dapat menyebabkan risiko timbulnya gejala baru, yang dapat mengakibatkan penurunan kesehatan lebih lanjut.

Perawatan yang dipersonalisasi untuk kelompok rentan, meskipun menantang, dapat menjaga kesehatan dan mempertahankan kualitas hidup pasien secara keseluruhan, dengan rencana gaya hidup dan nutrisi serta perawatan medis yang berkontribusi terhadap peningkatan respons imun.

References

Crooke SN, Ovsyannikova IG, Poland GA, Kennedy RB. Immunosenescence: A systems-level overview of immune cell biology and strategies for improving vaccine responses. Experimental Gerontology. 2019;124:110632. doi:10.1016/j.exger.2019.110632

Lee K-A, Flores RR, Jang IH, Saathoff A, Robbins PD. Immune Senescence, immunosenescence and aging. Frontiers in Aging. 2022;3. doi:10.3389/fragi.2022.900028

Sadighi Akha AA. Aging and the immune system: An overview. Journal of Immunological Methods. 2018;463:21-26. doi:10.1016/j.jim.2018.08.005

Santoro A, Bientinesi E, Monti D. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: Age-related diseases or longevity? Ageing Research Reviews. 2021;71:101422. doi:10.1016/j.arr.2021.101422

Sharma R, Diwan B, Sharma A, Witkowski JM. Emerging cellular senescence-centric understanding of immunological aging and its potential modulation through dietary bioactive components. Biogerontology. 2022;23(6):699-729. doi:10.1007/s10522-022-09995-6

Weinberger B. Immunosenescence: The importance of considering age in health and disease. Clinical and Experimental Immunology. 2016;187(1):1-3. doi:10.1111/cei.12879

Zhu Y, Liu Y, Jiang H. Geriatric health care during the COVID-19 pandemic: Managing the health crisis. Clinical Interventions in Aging. 2022;Volume 17:1365-1378. doi:10.2147/cia.s376519